Μερικές ενώσεις που ανήκουν στις διάφορες μεμονωμένες ομάδες θα περιγραφούν σύντομα.
Φάρμακα αγωνιστή μουσκαρινικού υποδοχέα τύπου Μ1
Όπως περιγράφεται στο προηγούμενο άρθρο, επί του παρόντος τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη νόσο του Alzheimer περιλαμβάνουν αναστολείς α ακετυλοχολινεστεράσης. Το μειονέκτημα της χρήσης αυτών των φαρμάκων οφείλεται στο γεγονός ότι για να λειτουργήσουν βασίζονται στην ακεραιότητα των νευρικών δομών, οι οποίες στον ασθενή του Alzheimer συνεχίζουν να εκφυλίζονται, κάνοντας, με την πάροδο του χρόνου, τους αναστολείς του α- ™ λιγότερο και λιγότερο αποτελεσματικές ακετυλοχολινεστεράσες. Επιπλέον, ένα άλλο μειονέκτημα ότι αυτά τα φάρμακα είναι παρόντα είναι η έλλειψη εκλεκτικότητας προς συγκεκριμένους υποδοχείς. Επί του παρόντος πολυάριθμες επιστημονικές μελέτες έχουν δείξει ότι η διέγερση μουσκαρινικών υποδοχέων τύπου Μ1, αλλά όχι Μ2, είναι ικανή να οδηγήσει σε μείωση των επιπέδων β-αμυλοειδούς. Μείωση των επιπέδων β-αμυλοειδούς σημαίνει επιβράδυνση της προόδου της νόσου του Alzheimer, η οποία, όπως περιγράφηκε προηγουμένως, χαρακτηρίζεται επίσης από συσσώρευση β-αμυλοειδούς.
Όσο για τους μουσκαρινικούς υποδοχείς Μ1, εντοπίζονται άφθονα στον ιππόκαμπο και στον φλοιό, δύο περιοχές του εγκεφάλου όπου παρουσιάζεται το μεγαλύτερο χολινεργικό έλλειμμα, λόγω της προοδευτικής απώλειας των χολινεργικών νευρώνων. Είναι επίσης γνωστό ότι οι υποδοχείς Μ1 εμπλέκονται σε βραχυχρόνια μνήμη.
Μεταξύ των διαφόρων ενώσεων που εξετάζονται επί του παρόντος, οι οποίες δρουν στον μουσκαρινικό υποδοχέα Μ1, φαίνεται να είναι ενδιαφέροντα το AF102B και η Ταλσακυκλιδίνη . Στην πραγματικότητα, η μακροχρόνια θεραπεία με αυτά τα φάρμακα έχει οδηγήσει σε μείωση των επιπέδων β-αμυλοειδούς στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό ασθενών με νόσο του Alzheimer. Αυτό έχει οδηγήσει στην υπόθεση ότι η αύξηση της χολινεργικής λειτουργίας μπορεί να επιβραδύνει την πρόοδο της νόσου μειώνοντας τη συσσώρευση β-αμυλοειδούς.
Ένα άλλο ενδιαφέρον αλλά περιορισμένο φάρμακο είναι το Xanomelin, το οποίο δρα ως αγωνιστής Μ1 / Μ4. Αυτό το φάρμακο οδηγεί σε βελτιώσεις στις γνωστικές λειτουργίες και στη μείωση των συμπεριφορικών διαταραχών που μερικές φορές συνοδεύουν ασθενείς με νόσο του Alzheimer. Δυστυχώς, η Xanomelina έχει ανεπιθύμητες ενέργειες στο γαστρεντερικό επίπεδο και για το λόγο αυτό η χρήση της είναι περιορισμένη. Επί του παρόντος, ωστόσο, μελετάται για τη θεραπεία ψυχιατρικών διαταραχών όπως η σχιζοφρένεια.
Φάρμακα αγωνιστή νικοτινικού υποδοχέα
Η απώλεια χολινεργικών νευρώνων στους ασθενείς με Alzheimer έχει δείξει ότι οι νικοτινικοί υποδοχείς θα μπορούσαν να είναι ένας χρήσιμος θεραπευτικός στόχος. Πρόσφατα, η έρευνα εστιάστηκε στους αγωνιστές νικοτινικού υποδοχέα τύπου α7, δεδομένου ότι κυριαρχεί στις περιοχές του εγκεφάλου που εμφανίζουν χολινεργικό εκφυλισμό κατά τη διάρκεια της νόσου του Alzheimer. Περαιτέρω, παρατηρήθηκε ότι η διέγερση των νικοτινικών υποδοχέων τύπου α7 προστατεύει τα κύτταρα από εκφυλισμό που επάγεται από β-αμυλοειδές. Μεταξύ των διαφορετικών συνθετικών ενώσεων, το ΑΒΤ-107 προκάλεσε ιδιαίτερο ενδιαφέρον, παρουσιάζοντας γνωστικές βελτιώσεις σε πιθήκους, αρουραίους και ποντικούς. Έχει επίσης παρατηρηθεί ότι αυτή η ένωση επάγει βελτίωση στη βραχυχρόνια μνήμη όταν χορηγείται σε συνδυασμό με δονεπεζίλη, έναν αναστολέα α ακετυλοχολινεστεράσης. Το ABT-107 δοκιμάστηκε επίσης πρόσφατα σε ανθρώπους σε υγιείς μάρτυρες και αποδείχθηκε ότι είναι καλά ανεκτό, με καλή φαρμακοκινητική και μόνο ήπιες ανεπιθύμητες ενέργειες.Μια άλλη ένωση, που βρίσκεται ακόμα στην πειραματική φάση, η οποία φαίνεται να δίνει πολλά υποσχόμενες απαντήσεις, είναι η EVP-6124 . Στην κλινική φάση, δοκιμάστηκε αρχικά σε 48 συμμετέχοντες που παρουσίαζαν ήπια έως μέτρια νόσο του Alzheimer. Αυτοί οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία για 30 ημέρες με EVP-6124, σε συνδυασμό με κλασικό αναστολέα ακετυλοχολινεστεράσης. Τα αποτελέσματα που προέκυψαν έδειξαν ότι οι ανεπιθύμητες ενέργειες δεν ήταν σοβαρές και παρατηρήθηκαν επίσης κάποιες βελτιώσεις στο επίπεδο προσοχής, λεκτικής ρευστότητας και εκτελεστικών λειτουργιών (για εκτελεστικές λειτουργίες s '™ σημαίνει ένα σύνολο απαραίτητων διεργασιών για να εκτελέσετε μια συγκεκριμένη εργασία, όπως μνήμη εργασίας, επίλυση προβλημάτων, σχεδιασμός και πολλά άλλα).
Αντισώματα β-αμυλοειδούς
Τα αντι-β-αμυλοειδή μονοκλωνικά αντισώματα χρησιμοποιούνται, μέσω παθητικής ανοσοποίησης, σε μια προσπάθεια να μειωθούν τα επίπεδα της πρωτεΐνης β-αμυλοειδούς. Μεταξύ αυτών των μονοκλωνικών αντισωμάτων, που βρίσκονται ακόμα στην πειραματική φάση, μπορεί να βρεθεί, για παράδειγμα, το bapineuzumab . Διεξήχθησαν μελέτες Φάσης 2 (ή θεραπευτικές-διερευνητικές), όπου αρχίζει να διερευνάται η θεραπευτική δράση του δυνητικού φαρμάκου, δηλαδή η ικανότητά του να παράγει τα επιθυμητά θεραπευτικά αποτελέσματα στον ανθρώπινο οργανισμό. Παρατηρήθηκε ότι σε μία δοκιμή η βαπινεζουμάμπη οδήγησε στη μείωση της β-αμυλοειδούς πρωτεΐνης. Δυστυχώς, σε άλλες κλινικές δοκιμές δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στις γνωστικές ικανότητες μεταξύ της ομάδας που έλαβε θεραπεία με το δυνητικό φάρμακο και την ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Όσον αφορά τις ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν και στις δύο δοκιμές, το 10% των ατόμων που συμμετείχαν στη μελέτη έδειξε αγγειογενετικό εγκεφαλικό οίδημα, πιθανώς συνδεόμενο με την υψηλότερη δόση του φαρμάκου. Επιπλέον, μετά από θεραπεία με bapineuzumab, παρατηρήθηκε σημαντική μείωση των επιπέδων πρωτεΐνης tau σε ασθενείς με νόσο του Alzheimer.
Ένα άλλο μονοκλωνικό αντίσωμα που χρησιμοποιεί το β-αμυλοειδές ως στόχο είναι το solanezumab . Σε αντίθεση με τη βαπινεζουμάμπη, η οποία στοχεύει πλάκες αμυλοειδούς, το solanezumab είναι σε θέση να αναγνωρίσει μερικές παραλλαγές της πρωτεΐνης β-αμυλοειδούς (β-αμυλοειδές 13-28) που δεν αναγνωρίζονται από το solanezumab. Επιπλέον, μια άλλη πολύ σημαντική διαφορά είναι η ικανότητα του solanezumab να δεσμεύεται με το διαλυτό β-αμυλοειδές, το οποίο πρόσφατα αποδείχθηκε επιβλαβές ακόμη και πριν σχηματιστεί πλάκες. Πρόσφατες μελέτες δείχνουν ότι το solanezumab μειώνει τη συσσώρευση του β-αμυλοειδούς στο επίπεδο των νευριτικών πλακών. Όσον αφορά τις ανεπιθύμητες ενέργειες που φαίνεται να οφείλονται στη χορήγηση του solanezumab, μέχρι στιγμής έχουν εκδηλωθεί ελαφρά ρίγη, ναυτία, έμετος, πονοκέφαλος, πόνος στην πλάτη και βήχας κατά τη διάρκεια της πειραματικής φάσης.
Γ-αναστολείς έκκρισης
.Πρώτα απ 'όλα, ας συνοψίσουμε συνοπτικά τι γίνονται οι γεροντικές πλάκες. Το κύριο πρωτεϊνικό συστατικό των γεροντικών πλακών σχηματίζεται από β-αμυλοειδές (όπως περιγράφεται στα προηγούμενα κεφάλαια). Το β-αμυλοειδές (Αβ) προέρχεται από την ενζυματική αποικοδόμηση της ΑΡΡ (πρόδρομη πρωτεΐνη αμυλοειδούς), μια διαμεμβρανική πρωτεΐνη που εκφράζεται πανταχικά στα νευρικά κύτταρα. Η μεταβολική αποικοδόμηση της ΑΡΡ μπορεί να ακολουθήσει δύο τρόπους: μία οδός που ορίζεται ως αμυλοειδογόνος από την β-σεκρετάση η οποία διασπά την ΑΡΡ σε δύο θραύσματα εκ των οποίων μία διαλυτή Ν-τερματική και μία Ο-τελική διαμεμβράνη η οποία στη συνέχεια αποικοδομείται με γ- του β-αμυλοειδούς. Η υποβάθμιση της APP μπορεί επίσης να ακολουθήσει μια οδό που ονομάζεται μη αμυλοειδογόνος, η οποία θα συζητηθεί αργότερα.
Μεταξύ των αναστολέων γ- εκκριμασών που βρίσκονται επί του παρόντος σε κλινικές δοκιμές, υπάρχουν begacestat, ένα φάρμακο ικανό να αναστέλλει επιλεκτικά την διάσπαση της πρωτεΐνης προκαταρκτικού Αβ (ΑΡΡ), οδηγώντας κατά συνέπεια σε μείωση του σχηματισμού Αβ. Σε μελέτες που διεξήχθησαν σε μοντέλα διαγονιδιακών ζώων που υπερεκφράζουν την APP, η στοματική θεραπεία με begacestat προκάλεσε μείωση στον εγκέφαλο, το πλάσμα και το εγκεφαλονωτιαίο υγρό των επιπέδων Αβ. Όχι μόνο αυτό, σε ένα γνωστικό επίπεδο, παρατηρήθηκε επίσης μια δοσοεξαρτώμενη αναστροφή των ελλειμμάτων της συμφραζόμενης μνήμης (δηλ. Η ικανότητα να θυμόμαστε την πηγή και τις περιστάσεις ενός συγκεκριμένου γεγονότος).
