γενικότητα
Οι αλκυλιωτικοί παράγοντες είναι μια κατηγορία φαρμάκων που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία του καρκίνου. Αυτά τα μόρια δρουν με παρεμβολή (δηλαδή εισαγωγή) των αλκυλομάδων μεταξύ των δύο κλώνων που αποτελούν τη διπλή έλικα του ϋΝΑ.
Στα υγιή κύτταρα υπάρχουν αμυντικοί μηχανισμοί για την αποκατάσταση της βλάβης που μπορεί να προκύψει στο DNA. Σε κύτταρα όγκου, από την άλλη πλευρά, αυτοί οι μηχανισμοί είναι πολύ λιγότερο αποτελεσματικοί και αυτός είναι ο λόγος για τον οποίο τα άρρωστα κύτταρα είναι ιδιαίτερα ευαίσθητα σε βλάβες που προκαλούνται από αλκυλιωτικούς παράγοντες. Εντούτοις, αυτές οι ενώσεις παρουσιάζουν μια ορισμένη τοξικότητα επίσης προς υγιή κύτταρα, ειδικά στο επίπεδο εκείνων των ιστών που χαρακτηρίζονται από ταχεία κυτταρική κύκλο, όπως συμβαίνει, για παράδειγμα, στις βλεννογόνες μεμβράνες της γαστρεντερικής οδού, στο μυελό των οστών ή στο δέρμα τα μαλλιά.
Το DNA αποτελείται από δύο κλώνους ενωμένους μεταξύ τους για να σχηματίσουν μια διπλή έλικα.
Το DNA αποτελείται από πολλά μονομερή, που ονομάζονται νουκλεοτίδια. Υπάρχουν τέσσερις τύποι νουκλεοτιδίων: αδενίνη (Α), γουανίνη (G), κυτοσίνη (C) και θυμίνη (Τ), που συνδυάζονται με αποκλειστικά ζεύγη AT (αδενίνη-θυμίνη) και CG (κυτοσίνη-γουανίνη) .
Η αλληλουχία των βάσεων που υπάρχουν κατά μήκος του μορίου DNA φέρει τη γενετική πληροφορία.
Οι παράγοντες αλκυλίωσης εξαρτώνται από τη δόση, δηλαδή η ποσότητα των καρκινικών κυττάρων που πεθαίνουν είναι άμεσα ανάλογη με την ποσότητα του φαρμάκου που χρησιμοποιείται.
Μπορούν να χορηγηθούν μόνες ή σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα και / ή άλλες θεραπευτικές στρατηγικές.
Πρόσφατα, ανακαλύφθηκε ότι η υπερθερμία, σε συνδυασμό με τη θεραπεία με αλκυλιωτικούς παράγοντες, είναι ικανή να ενισχύσει τα αποτελέσματά της.
ιστορία
Πριν από τη χρήση τους ως αντινεοπλασματικά χημειοθεραπευτικά, αλκυλιωτικοί παράγοντες ήταν καλύτερα γνωστοί ως « μουστάρδες θείου ». Οι μουστάρδες θείου είναι φουσκωτά αέρια (δηλ. Δημιουργούν φουσκάλες στο δέρμα) που χρησιμοποιήθηκαν ως χημικά όπλα κατά τον Πρώτο Παγκόσμιο Πόλεμο.
Δύο φαρμακολόγοι - Louis Goodman και Alfred Gilman - άρχισαν να μελετούν αυτές τις ενώσεις το 1942, κατόπιν αιτήματος του Υπουργείου Άμυνας των Ηνωμένων Πολιτειών. Οι δύο φαρμακολόγοι παρατήρησαν ότι οι μουστάρδες θείου ήταν ουσίες που ήταν πολύ πτητικές για να χρησιμοποιηθούν σε εργαστηριακές μελέτες, οπότε αντικατέστησαν το άτομο θείου (S) μουστάρδων θείου με ένα άτομο αζώτου (Ν). Με αυτόν τον τρόπο έλαβαν αζωτούχες μουστάρδες, που χαρακτηρίζονται από χαμηλότερη πτητικότητα και μεγαλύτερη σταθερότητα.
Οι αζωτούχες μουστάρδες ήταν οι πρώτοι αλκυλιωτικοί παράγοντες που πρέπει να μελετηθούν για πιθανή χρήση στη θεραπεία όγκων.
Είδη αλκυλιωτικών παραγόντων
Οι αλκυλιωτικοί παράγοντες που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του καρκίνου μπορούν να χωριστούν σε τρεις κατηγορίες, ανάλογα με τον τρόπο με τον οποίο εκτελούν τη δράση τους.
Κλασσικοί αλκυλιωτικοί παράγοντες
Οι κλασικοί αλκυλιωτικοί παράγοντες ορίζονται ως τέτοιοι επειδή, στη δομή τους, έχουν πραγματικές αλκυλιωτικές ομάδες οι οποίες εισάγονται στον διπλό κλώνο DNA. Η αλκυλιωτική ομάδα δεσμεύεται σε ένα άτομο αζώτου που υπάρχει στη δομή γουανίνης (ένα από τα τέσσερα νουκλεοτίδια που συνθέτουν το ϋΝΑ).
Αυτή η κατηγορία περιλαμβάνει:
- Οι μουστάρδες αζώτου, μεταξύ των οποίων η μεκλοραταμίνη, η μελφαλάνη, η χλωραμβουκίλη, η οιστραμουστίνη, η κυκλοφωσφαμίδη, η ιφοσφαμίδη και η ουραμουστίνη .
- Νιτροσουλειών, οι οποίες περιλαμβάνουν καρμουστίνη, λομουστίνη και στρεπτοζοκίνη .
- Τα αλκυλοσουλφονικά, μεταξύ των οποίων και η βουσουλφάνη .
- Οι αζιριδίνες, μεταξύ των οποίων βρίσκουμε τη θειοτέπα ( ή το tio-TEPA ) και τα παράγωγά της. Αυτά τα φάρμακα θεωρούνται συνήθως κλασικοί παράγοντες αλκυλίωσης, αλλά μερικές φορές μπορούν να θεωρηθούν ως αντισυλληπτικοί αλκυλιωτικοί παράγοντες.
Ενώσεις που δρουν ως παράγοντες αλκυλίωσης
Αυτές οι ενώσεις δεν παρεμβάλλουν μια πραγματική αλκυλική ομάδα στον διπλό κλώνο του ϋΝΑ, αλλά δεσμεύονται σε αυτήν με τον ίδιο τρόπο που συνδέονται οι κλασικοί αλκυλιωτικοί παράγοντες.
Τα σύμπλοκα οργάνων πλατίνας ανήκουν σε αυτή την κατηγορία. Μεταξύ αυτών βρίσκουμε σισπλατίνη, καρβοπλατίνη, οξαλυλο - πλατίνη και σατραπλατίνη .
Ανταγωνιστικοί αλκυλιωτικοί παράγοντες
Αυτοί οι παράγοντες παρεμβάλλουν μια αλκυλική ομάδα εντός της διπλής έλικας του ϋΝΑ, αλλά - αντίθετα με τους κλασικούς αλκυλιωτικούς παράγοντες - η ομάδα δεσμεύεται με ένα άτομο οξυγόνου που υπάρχει στη δομή γουανίνης. Αυτή η κατηγορία περιλαμβάνει προκαρβαζίνη και τριαζίνες (συμπεριλαμβανομένης της αποκαρβαζίνης, της μιτοζολομίδης και της τεμοζολομίδης ).
εφαρμογές
Αλκυλιωτικοί παράγοντες χρησιμοποιούνται ευρέως στην αγωγή πολυάριθμων όγκων, συμπεριλαμβανομένων των λευχαιμιών, των λεμφωμάτων, των καρκινωμάτων και των σαρκωμάτων. Ορισμένοι τύποι παραγόντων αλκυλίωσης φαίνεται να είναι επιλεκτικοί για συγκεκριμένους όγκους. Ακολουθούν ορισμένα παραδείγματα:
- Οι νιτροσουλρίες χρησιμοποιούνται κυρίως για τη θεραπεία όγκων στον εγκέφαλο.
- Το Melphalan χρησιμοποιείται στο πολλαπλό μυέλωμα.
- Τα αλκυλοσουλφονικά χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας.
- Το Thiotepa χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του καρκίνου του μαστού και των ωοθηκών και για το θηλώδες καρκίνωμα της ουροδόχου κύστης.
