Το 429 π.Χ. ο αθηναϊκός ιστορικός και στρατιωτικός Θουκυδίδης - που περιγράφει την πληγή της Αθήνας κατά τη διάρκεια του Πελοποννησιακού πολέμου - διαπίστωσε ότι οι θεραπευμένοι σπάνια αρρώστησαν για δεύτερη φορά και ποτέ δεν ήταν θανάσιμα.
Σήμερα γνωρίζουμε ότι αυτό το είδος " φυσικού εμβολιασμού " οφείλεται στο γεγονός ότι τα αντισώματα, όταν ενεργοποιούνται μετά την εμφάνιση μιας νόσου, συνεχίζουν να προσδίδουν αντίσταση εναντίον του για μεγάλες περιόδους (σε ορισμένες περιπτώσεις καθ 'όλη τη διάρκεια της ζωής).
Περίπου το έτος 1000 μ.Χ., στην Κίνα και την Ινδία, η εμπειρική εμπειρία είχε εξαπλωθεί στη συνήθεια της χρήσης παθολογικού υλικού από ασθενείς που πάσχουν από ευλογιά ( Variola minor ), για να θεραπεύουν υγιείς ανθρώπους (" variolization ") έτσι ώστε να μπορούν να μεταδοθούν. Με αυτόν τον τρόπο, μόλις ξεπεραστεί η λοίμωξη, τα υποβληθέντα σε αγωγή άτομα ήταν άνοσα στις πιο σοβαρές μορφές της νόσου ( Variola vera και Variola haemorragica ).
Από τα τέλη του 17ου αιώνα, οι ανακαλύψεις σχετικά με την παραγωγή και τη χορήγηση εμβολίων έδωσαν στην ανθρωπότητα ένα από τα πιο εντυπωσιακά μέσα για την πρόληψη και την καταπολέμηση των μολυσματικών ασθενειών.
Ο γιατρός Edward Jenner παρατήρησε ότι οι αγρότες που είχαν συσπάσει τον αγελάδα (πολύ λιγότερο σοβαρή από την ανθρώπινη παραλλαγή) με το άρμεγμα των αγελάδων, αφού η νόσος είχε ξεπεραστεί, δεν είχε συμβεί ποτέ ανθρώπινη ευλογιά. Το 1976 ο Τζένερ προσπάθησε στη συνέχεια να εγχύσει υλικό από μια φλύκταινα καούρου σε ένα 8χρονο αγόρι και η ασθένεια δεν αναπτύχθηκε.
Ο όρος εμβόλιο ( από την αγελάδα προς τιμήν της ανακάλυψης του Jenner) εισήχθη επίσημα στην ιατρική βιβλιογραφία μόνο 100 χρόνια αργότερα, το 1881, χάρη στον Louis Pasteur . Ο Γάλλος βιολόγος πέτυχε να ξεπεράσει τον άνθρακα μέσω μιας εξασθενημένης καλλιέργειας βακίλων του άνθρακα.
