Τι είναι η απλαστική αναιμία;
Η απλαστική αναιμία είναι μια ασθένεια του μυελού των οστών που προκαλεί πανκυτταροπενία, η οποία είναι μείωση όλων των κυττάρων του αίματος. Με την παρουσία απλαστικής αναιμίας, υπάρχει συνεπώς ταυτόχρονη μείωση του αριθμού των ερυθροκυττάρων (αναιμία), των λευκών αιμοσφαιρίων (λευκοπενία) και των αιμοπεταλίων (θρομβοπενία). Αυτή η μείωση ακολουθεί τη γενικευμένη μείωση του αριθμού αιματοποιητικών βλαστικών κυττάρων και την ικανότητά τους να παράγουν ώριμα στοιχεία αίματος.
Αναγνωρίζουμε τρεις κύριους μηχανισμούς με τους οποίους ο μυελός των οστών καθίσταται ανεπαρκής:
- Ένα εγγενές ελάττωμα των κυττάρων του διαμερίσματος του στελέχους.
- Ανοσομεσολαβούμενη αναστολή του αιματοποιητικού πολλαπλασιασμού και διαφοροποίησης.
- Βλάβη στο μικροπεριβάλλον του μυελού των οστών, δευτερογενής σε ανοσολογικές ασθένειες ή λοιμώξεις, ή έκθεση σε συγκεκριμένους φυσικούς ή χημικούς παράγοντες
Η θεραπεία βασίζεται στον βαθμό της κυτταροπενίας και μπορεί να χωριστεί σε πρωτογενή και υποστηρικτική. Η υποστηρικτική θεραπεία (π.χ. μεταγγίσεις ή αντιβιοτικά) στοχεύει στη διόρθωση των συμπτωμάτων της απλαστικής αναιμίας, χωρίς στην πραγματικότητα να χειρίζεται την υποκείμενη αιτία. Η αρχική παρέμβαση μπορεί να βασίζεται στη μεταμόσχευση μυελού των οστών ή στη χορήγηση ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων, τυπικά ενός ορού αντι-λεμφοκυττάρου σε συνδυασμό με κυκλοσπορίνη.
αιτίες
Η απλαστική αναιμία έχει ποικίλη αιτιολογία και περιλαμβάνει τόσο κληρονομικές όσο και επίκτητες μορφές (ιδιοπαθή και δευτερογενή). Ανάμεσα στις κληρονομικές μορφές ανακαλείται αναιμία Fanconi και συγγενής δυσκινησία, ενώ μεταξύ των αποκτηθέντων πολύ συχνά δεν είναι δυνατόν να βρεθεί ένας ακριβής παράγοντας ενεργοποίησης ( ιδιοπαθής απλαστική αναιμία ). Μέχρι σήμερα έχει εντοπιστεί ένα πλήθος συνθετικών ουσιών των οποίων το μυελοτοξικό δυναμικό μπορεί να δημιουργήσει την ασθένεια σε γενετικά προδιάθετα άτομα. Ας τα δούμε λεπτομερώς.
Φάρμακα και μυελοτοξικές ουσίες
Ο κίνδυνος επίκτητης απλαστικής αναιμίας μπορεί να αυξηθεί με την έκθεση σε συγκεκριμένες χημικές ουσίες ή / και με μερικά φάρμακα . Αυτοί οι παράγοντες μπορούν να προκαλέσουν μια εξαρτώμενη από τη δόση ή περιστασιακή τοξική δράση (λόγω απρόβλεπτων επιδράσεων και ανεξάρτητα από την χορηγούμενη δόση). Η πρώτη κατηγορία περιλαμβάνει όλες τις κυτταροστατικές ουσίες που δρουν άμεσα στην αναπαραγωγή των κυττάρων. Παρασιτοκτόνα (οργανοφωσφορικά και καρβαμικά) και οργανικοί διαλύτες, όπως το βενζόλιο, το τολουόλιο και το τρινιτροτολουόλιο, εμπλέκονται στην αιτιολογία.
Ακόμη και τυχαία έκθεση ή για θεραπευτικούς σκοπούς σε ιονίζουσα ακτινοβολία μπορεί να προκαλέσει μυελική απλασία. Η Marie Curie, η οποία είναι γνωστή για τις σπουδές της στον τομέα της ραδιενέργειας, πέθανε από απλαστική αναιμία μετά από πολύμηνη εργασία χωρίς προστασία με ραδιενεργά υλικά. την εποχή εκείνη, οι βλαβερές συνέπειες της ιονίζουσας ακτινοβολίας ήταν ακόμη άγνωστες.
Πολλά φάρμακα μπορούν να προκαλέσουν σποραδικά την έναρξη της απλαστικής αναιμίας. Αυτά περιλαμβάνουν: τολβουταμίδη (αντιδιαβητική), μεθυλοφαινυλδαντοϊνη (αντισπασμωδική), φαινυλοβουταζόνη (αναλγητική), χλωραμφενικόλη και κινακρίνη (αντιμικροβιακά). Είναι σημαντικό να θεωρήσουμε ότι αυτά τα φάρμακα είναι ασφαλή για τους περισσότερους ανθρώπους και η πιθανότητα να προκαλέσουν την ασθένεια είναι εξαιρετικά χαμηλή.
λοιμώξεις
Μερικοί ιικοί παράγοντες μπορούν να προκαλέσουν απόκτηση απλαστικής αναιμίας: Παρβοϊός (Parvovirus B19), ιός έρπητα (ιός Epstein-Barr, κυτταρομεγαλοϊός ), Flavivirus (ιός ηπατίτιδας Β, ιός ηπατίτιδας C, δάγκος) και ρετροϊός (HIV). Η απλαστική αναιμία εμφανίζεται σε περίπου 2% των ασθενών με σοβαρή ιογενή ηπατίτιδα. Η ασθένεια μπορεί επίσης να αντιπροσωπεύει το αποτέλεσμα μιας λοίμωξης του Παρβοϊού Β19, που προκαλεί μολυσματικό ερύθημα ή πέμπτη ασθένεια, στα παιδιά. Αυτός ο ιικός παράγοντας εμποδίζει προσωρινά την πλήρη παραγωγή ερυθροκυττάρων (ερυθροβλαστοπενία). Στις περισσότερες περιπτώσεις, ωστόσο, αυτή η επίδραση παραμένει απαρατήρητη, καθώς τα ερυθρά αιμοσφαίρια ζουν κατά μέσο όρο 120 ημέρες και η πτώση της παραγωγής δεν επηρεάζει σημαντικά τον συνολικό αριθμό των κυκλοφορούντων ερυθροκυττάρων. Ωστόσο, σε ασθενείς με σχετικές καταστάσεις, όπως η δρεπανοκυτταρική αναιμία, όπου ο κυτταρικός κύκλος ζωής είναι μειωμένος, η μόλυνση από Parvovirus B19 μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρή έλλειψη ερυθρών αιμοσφαιρίων. Ο Ηΐν μπορεί να μολύνει άμεσα αιματοποιητικούς προγόνους και να προκαλέσει υποπλασία του μυελού των οστών.
Άλλοι παράγοντες κινδύνου
Η απλαστική αναιμία μπορεί να συνοδεύεται από άλλες καταστάσεις, όπως:
- Εγκυμοσύνη (συχνά λύεται αυθόρμητα μετά την παράδοση).
- Αυτοάνοσες ασθένειες, όπως ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος και η ρευματοειδής αρθρίτιδα.
- Μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα.
- Παροξυσμική νυκτερινή αιμοσφαιρινουρία (PNH, χρόνια αιμολυτική αναιμία με θρομβοπενία και / ή ουδετεροπενία).
Η απλαστική αναιμία μπορεί να σχετίζεται με ορισμένους τύπους καρκίνου και αντινεοπλασματικές θεραπείες (ακτινοθεραπεία ή χημειοθεραπεία).
παθογένεση
Η ιατρική έρευνα προσπάθησε να καταλάβει πώς τα ναρκωτικά, τα χημικά και οι ιοί μπορούν να προκαλέσουν απλαστική αναιμία. Η πιο κοινά αποδεκτή εξήγηση είναι ότι αυτοί οι παράγοντες είναι σε θέση να προκαλέσουν μια ανώμαλη ανοσολογική αντίδραση στο σώμα κάποιων γενετικά προδιάθετων ανθρώπων. Η αντίδραση υποστηρίζεται από ενεργοποιημένα κυτταροτοξικά Τ λεμφοκύτταρα, τα οποία αρχίζουν να απελευθερώνουν περίσσεια κυτοκινών, συγκεκριμένα, ιντερφερόνη-γ και ΤΝΡ-α. οι ουσίες αυτές μπορούν να προκαλέσουν απόπτωση των βλαστοκυττάρων μυελού των οστών.
Η θετική αιματολογική απάντηση στη θεραπεία με φάρμακα που καταστέλλουν το ανοσοποιητικό σύστημα (ανοσοκατασταλτική θεραπεία) επιβεβαιώνει τη συμμετοχή ενός αυτοάνοσου συστατικού στην απλαστική αναιμία.
συμπτώματα
Τα συμπτώματα της απλαστικής αναιμίας εξαρτώνται από τη σοβαρότητα της περιφερικής πανκυτταροπενίας. Η εμφάνιση μπορεί να είναι ξαφνική (οξεία) ή σταδιακή, επομένως μπορεί να προχωρήσει σε εβδομάδες ή μήνες.
Ο μειωμένος αριθμός ερυθροκυττάρων (αναιμία), τα λευκά αιμοσφαίρια (λευκοπενία) και τα αιμοπετάλια (θρομβοπενία) προκαλούν τα περισσότερα σημεία και συμπτώματα:
- Αναιμία : αίσθημα κακουχίας, ωχρότητα και άλλα συναφή συμπτώματα, όπως αρρυθμίες, ζάλη, πονοκέφαλος και θωρακικός πόνος.
- Θρομβοπενία : μπορεί να σχετίζεται με συμπτώματα αιμορραγίας, με πετέχειες, εκχυμώσεις, επίσταξη και ουλίτιδα, επιπεφυκότα ή άλλη αιμορραγία ιστών.
- Λευκοπενία : αυξάνει τον κίνδυνο μόλυνσης. Η μείωση του αριθμού των κοκκιοκυττάρων συνήθως προκαλεί ευκαιριακές λοιμώξεις πολλών βακτηριακών και μυκητιακών ειδών (όπως από του στόματος καντιντίαση και πνευμονία).
Η απλαστική αναιμία μπορεί επίσης να προκαλέσει σημεία και συμπτώματα που δεν σχετίζονται άμεσα με τον χαμηλό αριθμό αιμοκυττάρων, όπως ναυτία και δερματικά εξανθήματα. Η σπληνομεγαλία απουσιάζει, όπως είναι οι οστικοί πόνοι, χαρακτηριστικοί της λευχαιμίας. Οι κύριες αιτίες θνησιμότητας από την απλαστική αναιμία περιλαμβάνουν λοιμώξεις και αιμορραγία.
διάγνωση
Οι ασθενείς με απλαστική αναιμία παρουσιάζουν μια εικόνα υποπλασίας των τριών κυριότερων κυτταρικών πολλαπλασιαστικών αλυσίδων (ερυθροκύτταρα, λευκά αιμοσφαίρια και αιμοπετάλια). Η διάγνωση της απλαστικής αναιμίας περιλαμβάνει ιστορικό, αίμα και βιοψία μυελού των οστών.
Η πρώτη προσέγγιση είναι η διαφοροποίηση της κατάστασης από την καθαρή ερυθροειδή απλασία. Στην απλαστική αναιμία ο ασθενής έχει πανκυτταροπενία (δηλαδή αναιμία, λευκοπενία και θρομβοπενία) που σχετίζεται με την επακόλουθη μείωση όλων των ώριμων στοιχείων του αίματος, τα οποία παραμένουν ωστόσο εντός συγκεκριμένου εύρους. Αντιθέτως, η καθαρή ερυθροειδής απλασία χαρακτηρίζεται από την εκλεκτική μείωση ή την πλήρη απουσία προδρόμων ερυθρών αιμοσφαιρίων.
Ο ασθενής υποβάλλεται σε εξετάσεις αίματος για να βρει διαγνωστικές ενδείξεις, συμπεριλαμβανομένου πλήρους μέτρησης αιμοσφαιρίων, δόσης ηλεκτρολύτη και ηπατικού ενζύμου, τεστ θυρεοειδούς και νεφρικής λειτουργίας και επίπεδα σιδήρου, βιταμίνης Β12 και φυλλικού οξέος.
Η διάγνωση μπορεί να επιβεβαιωθεί με βιοψία μυελού των οστών (ή αναρρόφηση μυελού των οστών). Το δείγμα που λαμβάνεται έτσι εξετάζεται με μικροσκόπιο για να αποκλειστούν άλλες αιματολογικές ασθένειες. Στην πραγματικότητα, η εξέταση επιτρέπει να αξιολογηθεί η ποσότητα και οι τύποι των κυττάρων που υπάρχουν και να εντοπιστούν τυχόν χρωμοσωμικές ανωμαλίες. Στην περίπτωση της απλαστικής αναιμίας, η βιοψία των οστών επιτρέπει μια ακριβή ποσοτικοποίηση της κυτταρικής υποπλασίας (μειωμένη κυτταρικότητα σε σύγκριση με τις φυσιολογικές τιμές) και δείχνει αύξηση των λιποκυττάρων, ενώ οι χρωμοσωμικές ανωμαλίες δεν απαντώνται τυπικά.
Οι ακόλουθες έρευνες μπορούν να βοηθήσουν στη διαπίστωση της διάγνωσης της απλαστικής αναιμίας:
- Αναρρόφηση μυελού των οστών και βιοψία: να εξαιρούνται άλλες αιτίες πανκυτταροπενίας (π.χ. σημαντική νεοπλασματική διήθηση ή μυελοϊνωμάτωση).
- Ιστορικό πρόσφατων ιατρογενών εκθέσεων στην κυτταροτοξική χημειοθεραπεία: μπορεί να προκαλέσει παροδική καταστολή του μυελού των οστών.
- Οι ακτίνες Χ, η αξονική τομογραφία (CT) ή οι εξετάσεις απεικόνισης με υπερήχους: μπορούν να παρουσιάσουν μια μεγέθυνση των λεμφαδένων (σημάδι λέμφωμα), των νεφρών και των οστών των χεριών και των χεριών (ανώμαλη αναιμία Fanconi).
- Ακτινογραφία θώρακος: μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να αποκλείσει τις λοιμώξεις.
- Ελέγχους ήπατος: έλεγχος για ασθένεια του ήπατος.
- Μικροβιολογική ανάλυση: για την ανίχνευση της παρουσίας λοιμώξεων.
- Προσδιορισμός των επιπέδων βιταμίνης Β12 και φυλλικού οξέος: η ανεπάρκεια αυτών των βιταμινών μπορεί να μειώσει την παραγωγή των κυττάρων του αίματος στον μυελό των οστών.
- Κυτταρομετρία ροής και εξετάσεις αίματος για τον προσδιορισμό της πιθανής κλινικής εικόνας της παροξυσμικής νυκτερινής αιμοσφαιρινουρίας (PNH).
- Δοσολογία αντισώματος: για τη μέτρηση της ανοσολογικής ικανότητας.
θεραπεία
Ο στόχος της θεραπείας είναι η διόρθωση των συμπτωμάτων που σχετίζονται με την περιφερική πανκυτταροπενία ( υποστηρικτική θεραπεία ) και η επανέναρξη της φυσιολογικής δραστηριότητας του μυελού των οστών ( πρωτογενής θεραπεία ).
Η αναιμία και η θρομβοπενία αντιμετωπίζονται με μεταγγίσεις που βασίζονται σε ερυθρά αιμοσφαίρια και συμπυκνώματα αιμοπεταλίων, ειδικά για την πρόληψη της θανατηφόρου αιμορραγίας σε καταστάσεις έκτακτης ανάγκης. Σε περίπτωση μόλυνσης, συνταγογραφείται κατάλληλη ενδοφλέβια αντιβιοτική θεραπεία .
Η απλαστική αναιμία με τοξική αιτιολογία είναι παροδική, επομένως αναστρέψιμη, αλλά είναι αναγκαία η άμεση διακοπή της επαφής με την υπεύθυνη χημική ή φαρμακολογική ουσία.
Η πρωταρχική θεραπεία της απλαστικής αναιμίας είναι η θεραπεία της νόσου και η μεταμόσχευση μυελού των οστών ή η χρήση ανοσοκατασταλτικών .
Η αλλογενής μεταμόσχευση μυελού των οστών (ΒΜΤ) θεωρείται η καλύτερη θεραπεία για παιδιά και νέους ενήλικες με απλαστική αναιμία. Τα πολυδύναμα βλαστοκύτταρα, τα οποία έχουν ληφθεί από συμβατό δότη (π.χ. αδέλφια πανομοιότυπα με HLA) και μεταφέρονται στον ασθενή, είναι στην πραγματικότητα ικανά να ανασυστήσουν τις μυελικές πολλαπλασιαστικές σειρές. Ωστόσο, η μεταμόσχευση μυελού των οστών είναι μια διαδικασία που παρουσιάζει πολλούς κινδύνους και παρενέργειες. Εκτός από την πιθανή αποτυχία της μεταμόσχευσης, υπάρχει η πιθανότητα τα πρόσφατα σχηματισμένα λευκά αιμοσφαίρια να επιτεθούν στο υπόλοιπο σώμα (μια κατάσταση γνωστή ως "ασθένεια μοσχεύματος έναντι ξενιστή", δηλαδή ασθένεια μεταμόσχευσης κατά του ξενιστή). Για το λόγο αυτό, πολλοί γιατροί προτιμούν να χρησιμοποιούν την ανοσοκατασταλτική θεραπεία ως θεραπεία πρώτης γραμμής για άτομα ηλικίας άνω των 30-40 ετών (δεδομένου ότι θα μπορούσαν να ανεχθούν τη διαδικασία με δυσκολία). Το αποτέλεσμα της μεταμόσχευσης μυελού των οστών ποικίλει ανάλογα με την ηλικία του ασθενούς και εξαρτάται από τη διαθεσιμότητα ενός συμβατού δότη.
Η φαρμακολογική θεραπεία της απλαστικής αναιμίας συνεπάγεται την καταστολή του ανοσοποιητικού συστήματος και συχνά περιλαμβάνει έναν σύντομο κύκλο των αντι-λεμφοκυτταρικών σφαιρινών (ALG) ή αντι-θυμοκυττάρων (ATG), σε συνδυασμό με μια θεραπεία αρκετών μηνών με κυκλοσπορίνη, για τη ρύθμιση του ανοσοποιητικού συστήματος. Αυτό το θεραπευτικό πρωτόκολλο επάγει αποκρίσεις σε περίπου 75% των περιπτώσεων. Μπορεί να χρειαστούν κορτικοστεροειδή για τον έλεγχο των αλλεργικών αντιδράσεων ATG, ενώ ορισμένα φάρμακα που διεγείρουν την αιμοποίηση, συμπεριλαμβανομένου του G-CSF (παράγοντας διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων), συχνά χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με ανοσοκατασταλτική θεραπεία για την τόνωση της αιμοποιητικής ανάκτησης.
πρόγνωση
Η πορεία της νόσου είναι δύσκολο να προβλεφθεί. Η πρόγνωση της σοβαρής ανεπεξέργαστης νόσου είναι φτωχή στις περισσότερες περιπτώσεις, ενώ η διακοπή της τοξικής επαφής μπορεί να επαρκεί για την επίλυση των ηπιότερων περιπτώσεων. Ευτυχώς, η θεραπεία μπορεί να ελέγξει αποτελεσματικά την αναιμία, εάν ξεκινήσει αμέσως, και η θεραπεία με ανοσοκατασταλτικά φάρμακα ή μεταμόσχευση μυελού των οστών εγγυάται μια μέση επιβίωση 5 ετών για περίπου το 70% των ασθενών. Το ποσοστό επιβίωσης μετά τη μεταμόσχευση μυελού των οστών είναι πιο ευνοϊκό για νεαρά άτομα ηλικίας κάτω των 20 ετών.
Οι περιόδους είναι συχνές και ο ασθενής πρέπει να υποβληθεί σε τακτικούς ιατρικούς ελέγχους για να διαπιστώσει εάν βρίσκεται ακόμη σε κατάσταση ύφεσης. Η υποτροπή μετά από θεραπεία με ATG / κυκλοσπορίνη μπορεί μερικές φορές να ελέγχεται με επανάληψη του θεραπευτικού κύκλου.
Μερικοί ασθενείς με απλαστική αναιμία εμφανίζουν παροξυσμική νυκτερινή αιμοσφαιρινουρία (PNH, χρόνια αιμολυτική αναιμία με θρομβοπενία και / ή ουδετεροπενία). Η έναρξη της PNH θα μπορούσε να ερμηνευτεί ως ένας μηχανισμός για την υπέρβαση της καταστροφής του μικρο-περιβάλλοντος μυελού των οστών που προκαλείται από το ανοσοποιητικό σύστημα.
Η σοβαρή απλαστική αναιμία μπορεί να εξελιχθεί σε μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα και λευχαιμία.
