γενικότητα
Οι β-λακτάμες (ή β-λακτάμες) αποτελούν μια μεγάλη οικογένεια αντιβιοτικών που περιλαμβάνει πολλά μόρια που έχουν κοινό κεντρικό πυρήνα στη βάση της χημικής τους δομής: ο δακτύλιος βήτα-λακτάμης, επίσης γνωστός απλούστερα ως β-λακτάμη .
Ο δακτύλιος βήτα-λακτάμης - εκτός από τον κεντρικό πυρήνα αυτής της κατηγορίας αντιβιοτικών - είναι επίσης το φαρμακοφόρο αυτών των μορίων, δηλαδή είναι η ομάδα που προσδίδει τις αντιβακτηριακές ιδιότητες που είναι χαρακτηριστικές αυτών των φαρμάκων.
Ομάδες αντιβιοτικών βήτα-λακτάμης
Μέσα στη μεγάλη οικογένεια των β-λακταμών υπάρχουν τέσσερις κατηγορίες αντιβιοτικών, πενικιλλίνες, κεφαλοσπορίνες, καρβαπενέμες και μονοβακτάμες .
Τα κύρια χαρακτηριστικά αυτών των φαρμάκων θα περιγραφούν σύντομα παρακάτω.
πενικιλίνες
Οι πενικιλίνες είναι αντιβιοτικά φυσικής προέλευσης, καθώς προέρχονται από μύκητες (π.χ. μύκητες).
Πιο συγκεκριμένα, οι ιδρυτές αυτής της κατηγορίας αντιβιοτικών - πενικιλλίνη G (ή βενζυλοπενικιλλίνη ) και πενικιλλίνη V (ή φαινοξυμεθυλοπενικιλλίνη ) - απομονώθηκαν για πρώτη φορά από καλλιέργειες Penicillium notatum (καλούπι τώρα γνωστή ως Penicillium chrysogenum ).
Η ανακάλυψη της πενικιλλίνης αποδίδεται στον Αλέξανδρο Φλέμινγκ ο οποίος, το 1928, παρατήρησε πως οι αποικίες Penicillium notatum ήταν σε θέση να εμποδίσουν την ανάπτυξη των βακτηρίων.
Ωστόσο, η βενζυλοπενικιλλίνη και η φαινοξυμεθυλοπενικιλλίνη απομονώθηκαν μόνο δέκα χρόνια αργότερα χάρη σε μια ομάδα αγγλικών χημικών.
Από εκείνη τη στιγμή ξεκίνησε η μεγάλη ανάπτυξη της έρευνας στον τομέα των πενικιλινών, σε μια προσπάθεια να βρεθούν νέες ενώσεις που ήταν πάντα πιο ασφαλείς και αποτελεσματικότερες.
Χιλιάδες νέα μόρια ανακαλύφθηκαν και συντέθηκαν, μερικά από τα οποία εξακολουθούν να χρησιμοποιούνται στη θεραπεία.
Οι πενικιλίνες είναι αντιβιοτικά με βακτηριοκτόνο δράση, δηλ. Είναι ικανά να θανατώνουν βακτηριακά κύτταρα.
Μεταξύ των πολλών μορίων που ανήκουν σε αυτή τη μεγάλη κατηγορία, θυμόμαστε την αμπικιλλίνη, την αμοξυκιλλίνη, τη μεθικιλλίνη και την οξακιλλίνη.
Οι κεφαλοσπορίνες
Οι κεφαλοσπορίνες - όπως οι πενικιλίνες - είναι επίσης αντιβιοτικά φυσικής προέλευσης.
Το μόριο που θεωρείται ο προπάτορας αυτής της κατηγορίας φαρμάκων - κεφαλοσπορίνη C - ανακαλύφθηκε από τον ιταλό ιατρό Giuseppe Brotzu του Πανεπιστημίου του Cagliari.
Με τα χρόνια, έχουν αναπτυχθεί πολυάριθμες κεφαλοσπορίνες με αυξημένη δραστικότητα σε σύγκριση με τον φυσικό τους πρόδρομο, επιτυγχάνοντας έτσι πιο αποτελεσματικά φάρμακα με ένα ευρύτερο φάσμα δράσης.
Οι κεφαλοσπορίνες είναι επίσης βακτηριοκτόνα αντιβιοτικά.
Το cefazolin, cefalexin, cefuroxime, cefaclor, ceftriaxone, ceftazidime, cefixime και cefpodoxime ανήκουν σε αυτή την κατηγορία φαρμάκων.
καρβαπενέμες
Ο πρόγονος αυτής της κατηγορίας φαρμάκων είναι η θειεναμυκίνη, η οποία απομονώθηκε για πρώτη φορά από ακτινομύκητες Streptomyces cattleya .
Ανακαλύφθηκε ότι η θειεναμυκίνη ήταν μια ένωση με έντονη αντιβακτηριακή δράση, με ένα ευρύ φάσμα δράσης και ικανή να αναστέλλει ορισμένους τύπους β-λακταμάσεων (συγκεκριμένα ένζυμα που παράγονται από ορισμένα βακτηριακά είδη ικανά να υδρολύουν β-λακτάμη και για απενεργοποίηση του αντιβιοτικού).
Εφόσον διαπιστώθηκε ότι η θειεναμυκίνη είναι πολύ ασταθής και δύσκολο να απομονωθεί, έγιναν αλλαγές στη δομή της, επιτυγχάνοντας έτσι ένα πιο σταθερό πρώτο ημισυνθετικό παράγωγο, το ιμιπενέμη.
Επίσης, στην κατηγορία αυτή των αντιβιοτικών περιλαμβάνεται η μεροπενέμη και η ρουπένεμ.
Οι καρβαπενέμες είναι βακτηριοστατικά αντιβιοτικά, δηλαδή δεν είναι σε θέση να θανατώνουν τα βακτηριακά κύτταρα, αλλά αναστέλλουν την ανάπτυξή τους.
μονοβακτάμες
Το μόνο φάρμακο που ανήκει στην κατηγορία αυτή των αντιβιοτικών είναι η αζτρεονάμη.
Το aztreonam δεν προέρχεται από φυσικές ενώσεις, αλλά είναι απόλυτα συνθετικής προέλευσης. Έχει ένα φάσμα δράσης που περιορίζεται σε Gram-αρνητικά βακτήρια και έχει επίσης την ικανότητα να αδρανοποιεί ορισμένους τύπους β-λακταμάσης.
Μηχανισμός δράσης
Όλα τα αντιβιοτικά βήτα-λακτάμης δρουν με παρεμβολή στη σύνθεση του βακτηριακού κυτταρικού τοιχώματος, δηλαδή παρεμποδίζουν τη σύνθεση πεπτιδογλυκάνης.
Η πεπτιδογλυκάνη είναι ένα πολυμερές που αποτελείται από παράλληλες αλυσίδες αζωτούχων υδατανθράκων, ενωμένες μεταξύ τους με εγκάρσιους δεσμούς μεταξύ υπολειμμάτων αμινοξέων.
Αυτοί οι δεσμοί σχηματίζονται από συγκεκριμένα ένζυμα που ανήκουν στην οικογένεια πεπτιδάσης (καρβοξυπεπτιδάση, τρανσπεπτιδάση και ενδοπεπτιδάση).
Τα αντιβιοτικά βήτα-λακτάμης δεσμεύονται με αυτές τις πεπτιδάσες παρεμποδίζοντας το σχηματισμό των προαναφερθέντων εγκάρσιων δεσμών. Με αυτό τον τρόπο, σχηματίζονται αδύναμες περιοχές μέσα στην πεπτιδογλυκάνη που οδήγησαν στη λύση και το θάνατο του βακτηριακού κυττάρου.
Αντοχή στα αντιβιοτικά βήτα-λακτάμης
Ορισμένα βακτηριακά είδη είναι ανθεκτικά στα αντιβιοτικά βήτα-λακτάμης επειδή συνθέτουν συγκεκριμένα ένζυμα ( β-λακταμάσες ) ικανά να υδρολύουν τον δακτύλιο βήτα-λακτάμης. με αυτόν τον τρόπο απενεργοποιούν το αντιβιοτικό, εμποδίζοντας το να εκτελέσει τη λειτουργία του.
Για να αντιμετωπιστεί αυτό το πρόβλημα αντίστασης, τα αντιβιοτικά βήτα-λακτάμης μπορούν να χορηγηθούν μαζί με άλλες ενώσεις που ονομάζονται αναστολείς β-λακταμάσης οι οποίες - όπως υποδηλώνει το όνομα - αναστέλλουν τη δραστικότητα αυτών των ενζύμων.
Παραδείγματα αυτών των αναστολέων είναι το κλαβουλανικό οξύ το οποίο απαντάται συχνά σε συνδυασμό με αμοξικιλλίνη (όπως για παράδειγμα στο φαρμακευτικό Clavulin®), το σουλβακτάμη το οποίο βρίσκεται σε συνδυασμό με αμπικιλλίνη (όπως για παράδειγμα στο φάρμακο Unasyn®) και το ταζομπακτάμη που μπορεί να βρεθεί σε πολλά φάρμακα σε συνδυασμό με πιπερακιλλίνη (όπως για παράδειγμα στο φάρμακο Tazocin®).
Ωστόσο, η ανθεκτικότητα στα αντιβιοτικά δεν προκαλείται μόνο από την παραγωγή βακτηρίων β-λακταμάσης, αλλά μπορεί επίσης να προκληθεί από άλλους μηχανισμούς.
Αυτοί οι μηχανισμοί περιλαμβάνουν:
- Μεταβολές στη δομή αντιβιοτικών στόχων.
- Δημιουργία και χρήση μεταβολικής οδού διαφορετικής από εκείνη που αναστέλλεται από το φάρμακο.
- Με τον τρόπο αυτό, οι μεταβολές στην κυτταρική διαπερατότητα στο φάρμακο εμποδίζουν τη διέλευση ή την προσκόλληση του αντιβιοτικού στη βακτηριακή κυτταρική μεμβράνη.
Δυστυχώς, το φαινόμενο της αντοχής στα αντιβιοτικά έχει αυξηθεί σημαντικά τα τελευταία χρόνια, κυρίως λόγω της κατάχρησης και της κακής χρήσης που γίνεται.
Επομένως, φάρμακα τόσο ισχυρά και αποτελεσματικά όσο οι β-λακτάμες είναι όλο και περισσότερο πιθανό να καταστούν άχρηστα λόγω της συνεχούς ανάπτυξης ανθεκτικών βακτηριακών στελεχών.
