γενικότητα
Η μεταχειρωματική λευκοδυστροφία είναι μια σπάνια νευροεκφυλιστική ασθένεια που εμφανίζεται κυρίως στην παιδική ηλικία.
Είναι μια παθολογία που προκαλείται από μια γενετική μετάλλαξη που μεταδίδεται με αυτοσωματικό υπολειπόμενο τρόπο από γονείς (υγιείς φορείς) σε παιδιά. Η σοβαρότητα της κλινικής εικόνας συνήθως σχετίζεται με την ηλικία κατά την οποία εμφανίζεται η ασθένεια. Γενικά, όσο πιο γρήγορα εμφανίζεται η ασθένεια, τόσο πιο σοβαρή είναι η κατάσταση. Δυστυχώς, σε πολλές περιπτώσεις, η νόσος ξεκινάει μόνο από την παιδική ηλικία και οι ελπίδες επιβίωσης είναι αρκετά χαμηλές, αφού δεν υπάρχουν καθόλου θεραπευτικές θεραπείες που να μπορούν να αντισταθούν πλήρως στη μεταχρωματική λευκοδυστροφία. Ευτυχώς, η έρευνα προχωρά προς αυτή την κατεύθυνση και η γονιδιακή θεραπεία που εστιάζει περισσότερο οι δυνάμεις θα μπορούσε να αποτελέσει πολύτιμο εργαλείο για την επιβίωση των ασθενών.
Τι είναι αυτό;
Τι είναι η μεταχρωματική λευκοδυστροφία;
Η μεταχειρωματική λευκοδυστροφία είναι μια προοδευτική νευροεκφυλιστική ασθένεια, που αποτελεί μέρος της μεγάλης ομάδας λυσοσωμικών ασθενειών . Η παθολογία χαρακτηρίζεται από συσσώρευση σουλφατιδίων (ή σουλφατιδίων) σε διαφορετικούς ιστούς του σώματος και, ειδικότερα, στο επίπεδο της θήκης μυελίνης που καλύπτει τους νευραξονικούς νευρικούς ιστούς (δηλαδή στο νευρικό σύστημα).
Η μεταχειρωματική λευκοδυστροφία είναι μια αυτοσωμική υπολειπόμενη ασθένεια . αυτό σημαίνει ότι οι γονείς (υγιείς φορείς που δεν επηρεάζονται από τη νόσο) έχουν 25% πιθανότητα μετάδοσης της νόσου στα παιδιά τους, 25% πιθανότητα να έχουν υγιή παιδιά και 50% πιθανότητα να έχουν υγιή παιδιά-φορείς.
Εμβάθυνση: Λιποσωμικές και Σουλφατίδες
- Οι λυσοσωμικές ασθένειες - ή, πιο σωστά, ασθένειες λυσοσωμικής αποθήκευσης - είναι παθολογίες που χαρακτηρίζονται από αλλοίωση οποιασδήποτε από τις λειτουργίες που εκτελούνται από λυσοσώματα, συγκεκριμένα κυτταρικά οργανίδια υπεύθυνα για την αποικοδόμηση και ανακύκλωση ουσιών που παράγονται από τον κυτταρικό μεταβολισμό. Η ομάδα των λυσοσωμικών ασθενειών περιλαμβάνει περίπου 50 διαφορετικούς τύπους ασθενειών.
- Τα σουλφατίδια είναι θειικοί εστέρες γαλακτοεγκερεροζιτών (ειδικοί τύποι γλυκολιπιδίων) που βρίσκονται κυρίως στο χιτώνιο μυελίνης που παράγεται από ολιγοδενδροκύτταρα στο κεντρικό νευρικό σύστημα και από κύτταρα Schwann στο περιφερικό νευρικό σύστημα. Εκτός από το ότι είναι μέρος της σύνθεσης της θήκης μυελίνης, τα σουλφατιδικά εκτελούν πολλές άλλες λειτουργίες και εμπλέκονται στους μηχανισμούς της νευρικής πλαστικότητας, στη μνήμη και στις κυτταρικές αλληλεπιδράσεις κυττάρων νευρογλοίας. Μεταβολές στον μεταβολισμό των σουλφατιδίων συνδέονται με διάφορες ασθένειες, μεταξύ των οποίων και η μεταχρωματική λευκοδυστροφία.
Διαφορετικές μορφές μεταχρωματικής λευκοδυστροφίας
Ανάλογα με τη σοβαρότητα της νόσου και την ηλικία κατά την οποία εμφανίζεται, είναι δυνατόν να διακρίνουμε τέσσερις διαφορετικές μορφές μεταχρωματικής λευκοδυστροφίας:
- Υστεροβανική μορφή, εμφανίζεται μεταξύ 6 μηνών και 2 ετών.
- Πρόωρη νεανική μορφή, εμφανίζεται μεταξύ 4 και 6 ετών.
- Η καθυστερημένη νεανική μορφή, η έναρξη είναι μεταξύ 6 και 12 ετών.
- Ενηλίκων μορφή, προκύπτει μετά από 12 ετών.
Οι νεανικές και παιδικές μορφές αντιπροσωπεύουν τους σοβαρότερους τύπους μεταχρωματικής λευκοδυστροφίας με τραγικές επιπτώσεις. Δυστυχώς, η πιο αργή-βρεφική μορφή είναι η πιο κοινή.
αιτίες
Ποιες είναι οι αιτίες της μεταχρωματικής λευκοδυστροφίας;
Οι αιτίες της μεταχρωματικής λευκοδυστροφίας βρίσκονται σε μια γενετική μετάλλαξη που βρίσκεται στο χρωμόσωμα 22 στο επίπεδο του γονιδίου που κωδικοποιεί το λυσοσωμικό ένζυμο αρυλοσουλφατάση Α ( γονίδιο ARSA ), εμπλέκονται στο μεταβολισμό και την αποικοδόμηση των σουλφατιδίων. Για να είμαστε δίκαιοι, δεν υπάρχει ενιαία γενετική μετάλλαξη ικανή να προκαλέσει μεταχρωματική λευκοδυστροφία, αλλά έχουν εντοπιστεί πολυάριθμες μεταλλάξεις του γονιδίου ARSA που μπορούν να προκαλέσουν την ασθένεια.
Λόγω των προαναφερθέντων γενετικών μεταλλάξεων, οι ασθενείς παρουσιάζουν περισσότερο ή λιγότερο έντονη ανεπάρκεια αρυλοσουλφατάσης Α που οδηγεί σε συσσώρευση σουλφατιδίων στο σώμα. συσσώρευση που εντοπίζεται πάνω από όλα στη θήκη μυελίνης που υπάρχει στα νευρικά κύτταρα, αλλά και στο επίπεδο των νεφρών και της χοληδόχου κύστης.
Λόγω της συσσώρευσης σουλφατιδίων στο κεντρικό και περιφερικό νευρικό σύστημα, παρατηρούμε την απομυελίνωση των νευρικών κυττάρων και την απώλεια κινητικών και γνωστικών λειτουργιών ασθενών.
Ξέρετε ότι ...
Σε ορισμένες σπάνιες περιπτώσεις μεταχρωματικής λευκοδυστροφίας, η υπεύθυνη γενετική μετάλλαξη δεν εντοπίστηκε στο γονίδιο ARSA, αλλά σε ένα διαφορετικό γονίδιο που κωδικοποιεί ένα θεμελιώδη ενεργοποιητή του μεταβολισμού των σουλφατιδίων. Σε αυτές τις περιπτώσεις, μιλάμε πιο σωστά για μεταχρωματική λευκοδυστροφία λόγω έλλειψης ενεργοποιητή . Συνεπώς, σε ασθενείς που παρουσιάζουν αυτή τη μετάλλαξη, η δραστηριότητα της αρυλοσουλφατάσης Α είναι φυσιολογική, αλλά οι σουλφατίδες δεν υποβαθμίζονται - επομένως συσσωρεύονται - λόγω της έλλειψης του προαναφερθέντος ενεργοποιητή.
συμπτώματα
Συμπτώματα και κλινικές εκδηλώσεις της μεταχρωματικής λευκοδυστροφίας
Τα συμπτώματα και οι κλινικές εκδηλώσεις της μεταχρωματικής λευκοδυστροφίας μπορεί να είναι περισσότερο ή λιγότερο έντονα ανάλογα με τη μορφή (νεογέννητο, έγκαιρο νεαρό, νεκρό νεαρό, ενήλικα) που επηρεάζει τον ασθενή.
Σε κάθε περίπτωση, σε όλες τις μορφές, οι ασθενείς αναφέρουν μια σταδιακή χειροτέρευση των κινητικών και νευρογνωστικών λειτουργιών που έχουν αποκτηθεί μέχρι τη στιγμή που εκδηλώνεται η ασθένεια. Δυστυχώς, η διάγνωση δεν είναι πάντα έγκαιρη, διότι τα συμπτώματα μπορεί να εκδηλωθούν με λεπτό τρόπο, αναπτύσσοντας αργά. Όπως επανειλημμένα επαναλαμβάνεται, οι μορφές αργά-παιδικής και νεανικής ηλικίας είναι οι πιο σοβαρές, τόσο όσον αφορά τη συμπτωματολογία όσο και την πορεία και την έκβαση - δυστυχώς δυσοίωνες - της νόσου.
Τα παρακάτω είναι τα κύρια συμπτώματα, εκδηλώσεις και κλινικά σημεία που χαρακτηρίζουν κάθε μορφή μεταχρωματικής λευκοδυστροφίας.
Υστερη παιδική μορφή
Αυτή η μορφή μεταχρωματικής λευκοδυστροφίας είναι η πιο διαδεδομένη και πιθανώς η πιο σοβαρή. Χαρακτηρίζεται από έντονη σουλφατιδρία (παρουσία σουλφατιδίων στα ούρα) και από σημαντική μείωση της αγωγής των νεύρων . η δραστικότητα της αρυλοσουλφατάσης Α είναι εξαιρετικά μειωμένη ή και απουσία . Αυτή η μορφή μεταχρωματικής λευκοδυστροφίας εκδηλώνεται γενικά κατά τη διάρκεια της περιόδου κατά την οποία το παιδί αρχίζει να περπατά (μεταξύ έξι μηνών και δύο ετών) με συμπτώματα όπως δυσκολία στο περπάτημα, υποτονία και οπτική ατροφία . Η ασθένεια προχωρεί με μια μηχανική παλινδρόμηση που ακολουθείται από την απώλεια γνωστικών λειτουργιών . Οι ασθενείς που πάσχουν από την αργά-βρεφική μορφή, συνεπώς, χάνουν σταδιακά την ικανότητα να περπατούν και να μιλούν, αν και μπορούν ακόμα να επικοινωνούν μέσω κινήσεων ματιών, κλάματος ή γέλιου. Καθώς όμως η νόσος εξελίσσεται, παρατηρούμε την απώλεια οποιασδήποτε ικανότητας επικοινωνίας και κίνησης: τα παιδιά αγωνίζονται να μετακινήσουν τα μάτια τους και δυσκολεύονται να καταπιούν και δυσκολία στην αναπνοή. Δυστυχώς, μέσα σε λίγα χρόνια από την εμφάνιση των πρώτων συμπτωμάτων, ο ασθενής πεθαίνει.
Μορφές νέων
Υπάρχουν δύο νεανικές μορφές μεταχρωματικής λευκοδυστροφίας: οι πρώιμες και αργές μορφές που συμβαίνουν, αντίστοιχα, μεταξύ τεσσάρων και έξι ετών και μεταξύ έξι και δώδεκα ετών. Επίσης σε αυτή την περίπτωση υπάρχει σουλφατιδρία και μείωση της δραστηριότητας του ενζύμου αρυλοσουλφατάση Α, η οποία, ωστόσο, φαίνεται να είναι λιγότερο έντονη από ό, τι στην ύστερη παιδική μορφή.
Οι νεανικές μορφές εκδηλώνονται με μια σύλληψη της ψυχικής ανάπτυξης που ακολουθεί την παλινδρομική κίνηση, συχνά συνοδευόμενη από συμπτώματα όπως αταξία και σπασμούς .
Οι νεανικές μορφές προχωρούν με βραδύτερο ρυθμό από την αργά-παιδική μορφή, αλλά αυτές είναι πολύ σοβαρές συνθήκες με τραγικές συνέπειες. Από την άποψη αυτή, εκτιμάται ότι οι περισσότεροι ασθενείς με νεανικές μορφές μεταχρωματικής λευκοδυστροφίας θα πεθάνουν πριν από την ηλικία των 20 ετών.
Ενηλίκων μορφή
Η ενήλικη μορφή μεταχρωματικής λευκοδυστροφίας εμφανίζεται συνήθως μετά από 12 ετών, μερικές φορές ακόμη και μετά από 15-16 χρόνια. Η εμφάνιση είναι λεπτή, τόσο πολύ ώστε, πολύ συχνά, η διάγνωση γίνεται μόνο στην ενηλικίωση. Η πρόοδος είναι βραδύτερη από τις μορφές παιδικής και νεανικής ηλικίας, αλλά χαρακτηρίζεται από βαθμιαία απώλεια κινητικών και νευρογνωστικών ικανοτήτων .
Ακόμη και η μορφή ενηλίκου χαρακτηρίζεται από σουλφαδρίδιο, αν και φαίνεται ότι είναι σαφώς λιγότερο έντονη από αυτή που υπάρχει στην παιδική μορφή. Όσον αφορά τη δραστικότητα της αρυλοσουλφατάσης Α στη μορφή ενήλικα, υπάρχει συνήθως μια υπολειμματική δραστηριότητα ενζύμου .
διάγνωση
Πώς μπορείτε να διαγνώσετε τη μεταχρωματική λευκοδυστροφία;
Η διάγνωση της μεταχρωματικής λευκοδυστροφίας γίνεται με βάση τα συμπτώματα που εμφανίζονται στο παιδί και με βάση τόσο τις ενόργανες όσο και τις εργαστηριακές εξετάσεις, όπως:
- Η δοσολογία της ενζυματικής δραστικότητας της αρυλοσουλφατάσης Α.
- Η δοσολογία των σουλφατιδίων που δεν μεταβολίζονται στα ούρα.
- Γενετικές εξετάσεις για την ανίχνευση μεταλλάξεων στο γονίδιο ARSA.
- Μέτρηση της ταχύτητας αγωγιμότητας των νεύρων (στην πραγματικότητα, σε ασθενείς με μεταχρωματική λευκοδυστροφία, η ταχύτητα μεταφοράς της νεύρου μειώνεται).
- Τομογραφία και μαγνητικός συντονισμός, χάρη στις οποίες είναι δυνατόν να επισημανθεί η παρουσία ανωμαλιών στη λευκή ύλη του εγκεφάλου που είναι χαρακτηριστική της λευκοδυστροφίας.
Προγεννητική διάγνωση μεταχρωματικής λευκοδυστροφίας
Η προγεννητική διάγνωση της ασθένειας μπορεί να γίνει σε εκείνες τις περιπτώσεις όπου υπάρχει εγκυμοσύνη που θεωρείται ότι βρίσκεται σε κίνδυνο, όπως συμβαίνει, για παράδειγμα, παρουσία οικογενειακού ιστορικού μεταχρωματικής λευκοδυστροφίας. Η προγεννητική διάγνωση της νόσου μπορεί να γίνει με αμνιοπαρακέντηση ή βινοκεντρισμό .
Ταυτοποίηση υγιών φορέων μεταχρωματικής λευκοδυστροφίας
Η δοκιμή για τον προσδιορισμό της ενζυματικής δραστηριότητας της αρυλοσουλφατάσης Α δεν είναι μόνο χρήσιμη για τη διάγνωση ασθενειών σε ασθενείς, αλλά μπορεί επίσης να είναι χρήσιμη για την αναγνώριση υγιών φορέων σε οικογένειες που διατρέχουν κίνδυνο. Για τον ίδιο λόγο, είναι επίσης δυνατή η διεξαγωγή συγκεκριμένων γενετικών εξετάσεων.
Η κατανόηση του αν ένα άτομο είναι ένας υγιής φορέας ή όχι είναι πολύ σημαντικό γιατί με αυτόν τον τρόπο είναι δυνατόν να γνωρίζουμε εάν διατρέχετε τον κίνδυνο να μεταβιβάσετε τη γενετική μετάλλαξη στα παιδιά σας.
Πιθανή θεραπεία
Υπάρχει θεραπεία για μεταχρωματική λευκοδυστροφία;
Δυστυχώς, αυτή τη στιγμή δεν υπάρχει οριστική θεραπεία για μεταχρωματική λευκοδυστροφία και οι θεραπείες που παρέχονται επί του παρόντος στους ασθενείς είναι ως επί το πλείστον υποστηρικτικές και συμπτωματικές .
Σε ορισμένες επιλεγμένες περιπτώσεις, σε ασθενείς με μορφές αργής ή μικρής ηλικίας, είναι δυνατόν να εξεταστεί η δυνατότητα πραγματοποίησης μεταμόσχευσης μυελού των οστών ή βλαστικών κυττάρων ομφάλιου λώρου, προκειμένου να αποκατασταθεί η νευρογνωστική λειτουργία. Ωστόσο - εκτός από μια πολύ περίπλοκη διαδικασία - δεν είναι εγγυημένη η αποτελεσματικότητα μιας μεταμόσχευσης μυελού των οστών στη μεταχρωματική λευκοδυστροφία.
Μελλοντικές ελπίδες για την Metachromatic Leukodystrophy: Γονιδιακή θεραπεία
Για τη θεραπεία της μεταχρωματικής λευκοδυστροφίας, επί του παρόντος μελετάται η χρήση γονιδιακής θεραπείας . Αυτός ο συγκεκριμένος τύπος θεραπείας στοχεύει στη θεραπεία γενετικών ασθενειών όπως η μεταχρωματική λευκοδυστροφία με την εισαγωγή "σωστού" και μη μεταλλαγμένου γενετικού υλικού στα κύτταρα του ασθενούς.
Από την άποψη αυτή, μια ενδιαφέρουσα προσέγγιση βασισμένη στη γονιδιακή θεραπεία που έδωσε ενθαρρυντικά αποτελέσματα διεξήχθη στην Ιταλία, ξεκινώντας το 2010, στο Ινστιτούτο San Raffaele-Telethon του Μιλάνου. Το θεραπευτικό πρωτόκολλο που αναπτύσσεται εδώ προβλέπει τη συλλογή βλαστικών κυττάρων από τον μυελό των οστών του ασθενούς, τη διόρθωση του γενετικού υλικού στο εργαστήριο με την εισαγωγή του φορέα που περιέχει το μη μεταλλαγμένο γονίδιο (που ορίζεται ως « θεραπευτικό γονίδιο ») και την επανεισαγωγή κύτταρα στον ασθενή. Η εν λόγω μελέτη αφορούσε πολλούς ασθενείς, τόσο στην προ-συμπτωματική όσο και στις αρχικές φάσεις της νόσου (εκδήλωση των πρώτων συμπτωμάτων). Η θεραπεία των ασθενών στην προ-συμπτωματική φάση ήταν εφικτή επειδή η νόσος διαγνώστηκε νωρίς επειδή ήταν παρούσα στα μεγαλύτερα αδέλφια των ίδιων ασθενών.
Τα αποτελέσματα που προέκυψαν ήταν πολύ ενθαρρυντικά όσον αφορά τους οκτώ από τους ασθενείς στην προ-συμπτωματική φάση που έχουν ωφεληθεί σημαντικά από τη θεραπεία με γονιδιακή θεραπεία (πρόληψη της εμφάνισης της νόσου ή διακοπή της εξέλιξής της). Όσον αφορά τους ασθενείς που είχαν ήδη τα πρώτα συμπτώματα μεταχρωματικής λευκοδυστροφίας, τα αποτελέσματα που ελήφθησαν ήταν πιο μεταβλητά και συνεπώς απαιτείται πιο λεπτομερής έρευνα για να καθοριστεί εάν η γονιδιακή θεραπεία μπορεί να είναι αποτελεσματική ακόμα και μετά την εμφάνιση της νόσου.
Ωστόσο, η γονιδιακή θεραπεία φαίνεται να είναι σήμερα η μόνη θεραπευτική προσέγγιση που μπορεί να προσφέρει συγκεκριμένη ελπίδα σε ασθενείς με μεταχρωματική λευκοδυστροφία.
