αρτεμισινίνη

Οι ρίζες

Η ιστορία της αρτεμισίνης και των ενδεχόμενων θεραπευτικών επιδράσεών της ξεκινάει στις 23 Μαΐου 1967, όταν στην Κίνα η Εθνική Εκτελεστική Ομάδα για την αναζήτηση ανθελονοσιακών φαρμάκων, στην οποία εγγράφονται πάνω από 600 ινστιτούτα, ξεκίνησε μια μαζική εξέταση για τον εντοπισμό νέων δραστικών συστατικών με αντιπαρασιτική δραστηριότητα.

Σχήμα: Χημική δομή αρτεμισίνης

Μόλις λίγα χρόνια αργότερα, περίπου το 1972, ξεκινώντας από ένα φυτό που παραδοσιακά χρησιμοποιείται στην κινεζική ιατρική - ήτοι την Artemisia annua - artemisin, ταυτοποιήθηκε. Ανακαλύφθηκε ότι αυτή η δραστική ουσία, με τη σύνθετη χημική δομή της, είναι ικανή να ασκεί μια ανθελονοσιακή δράση ακόμη και σε παράσιτα ανθεκτικά στα φάρμακα.

Το 1976 οι διάφορες μελέτες κατέστησαν δυνατή την αποσαφήνιση του κύριου μηχανισμού δράσης του Artemisin . Συγκεκριμένα, αυτό το οξυγονωμένο σεσκιτερπένιο, χάρη στην ιδιαίτερη ενδοπεριτοξική δομή του, θα μπορούσε να αλληλεπιδράσει με το ιόν σιδήρου, σχηματίζοντας ελεύθερες ρίζες και οδηγώντας στο θάνατο του κυττάρου λόγω οξειδωτικού σοκ.

Η υψηλή συγκέντρωση σιδήρου στα πλασματοειδή της ελονοσίας θα δικαιολογούσε έτσι την ιδιαίτερη ευαισθησία αυτών των παρασίτων στη δράση της αρτεμισίνης.

ΣΗΜΕΙΩΣΤΕ: Η Artemisin είναι επίσης γνωστή ως qinghaosu .

Θεραπευτικές προοπτικές

Ακόμη και τα καρκινικά κύτταρα παρουσιάζουν μεγάλες συγκεντρώσεις ενδοκυτταρικού ιόντος σιδήρου, συνδυασμένες με μεγάλο αριθμό διαμεμβρανικών υποδοχέων για τρανσφερρίνη (απαραίτητη για τη σύλληψη του εξωκυτταρικού σιδήρου και τη μεταφορά του στο κύτταρο).

Το ιόν σιδήρου είναι στην πραγματικότητα απαραίτητο για να υποστηρίξει τον επιδεινωμένο ρυθμό μιτωτικής διαίρεσης που διακρίνει νεοπλασματικά κύτταρα. Δεν αποτελεί έκπληξη το γεγονός ότι οι συγκεντρώσεις διαμεμβρανικού υποδοχέα για την τρανσφερίνη συσχετίζονται τέλεια με την επιθετικότητα του όγκου.

Λόγω των σημαντικών συγκεντρώσεων σιδήρου, τα κακοήθη κύτταρα είναι θεωρητικά πιο ευαίσθητα στο προ-οξειδωτικό αποτέλεσμα της αρτεμισίνης, καθιστώντας την στην πραγματικότητα αρκετά επιλεκτική.

Βάσει αυτών των στοιχείων και αυτών των υποθέσεων, εδώ και μερικά χρόνια αρχίσαμε να δοκιμάζουμε τη χρήση της Artemisin και των πιο επιλεκτικών παραγώγων της, όπως το Artesunato και το Diidroartemisina (DHA), στον τομέα της ογκολογίας.

Μέχρι σήμερα, λοιπόν, οι βασικές θεραπευτικές υποσχέσεις αυτών των δραστικών συστατικών παραμένουν ακριβώς εκείνες που σχετίζονται με ογκολογικές και ανοσολογικές παθολογίες.

Αντικαρκινικοί μηχανισμοί δράσης

Η τεράστια ώθηση που είχε η έρευνα σχετικά με τις αντικαρκινικές επιδράσεις της αρτεμισίνης, που υπογραμμίζεται από τον αυξανόμενο αριθμό μελετών που δημοσιεύτηκαν σε αυτό το πλαίσιο, μας επέτρεψε να υποθέσουμε και σε μερικές περιπτώσεις να επιβεβαιώσουμε μέσω μοριακών μοντέλων διαφορετικούς πιθανούς μηχανισμούς δράσης αυτής ενεργό αρχή

Επί του παρόντος, οι αντικαρκινικές ιδιότητες της αρτεμισίνης και των παραγώγων της φαίνεται να υποστηρίζονται από:

αντιπολλαπλασιαστική δραστικότητα : ικανή να ρυθμίζει την μη ισορροπημένη δραστηριότητα του αντιγραφικού κύκλου που χαρακτηρίζει τα καρκινικά κύτταρα. Συγκεκριμένα, αυτές οι δραστικές αρχές φαίνεται να ελέγχουν την έκφραση των κυκλίνων και των σχετικών κινάσεων που εμπλέκονται στην πρόοδο της διαδικασίας πολλαπλασιασμού.
Όλα αυτά, επομένως, θα είχαν ως αποτέλεσμα την παύση του πολλαπλασιασμού των κυττάρων.
Μια προποοπτική δραστηριότητα: όπως παρατηρήθηκε σε αρκετές κυτταρικές σειρές καρκινώματος. Πιο συγκεκριμένα, η αρτεμισίνη, ειδικά αν χρησιμοποιηθεί σε υψηλές δόσεις, θα μπορούσε να προκαλέσει την ενεργοποίηση των προ-αποπτωτικών παραγόντων, προσδιορίζοντας την ενεργοποίηση βιολογικών μηχανισμών που εμπλέκονται στον κατακερματισμό του DNA και τον επακόλουθο κυτταρικό θάνατο.
Αντιμεταστατική δραστηριότητα : σημαντική κυρίως για τις μικρο-μεταστάσεις που προήλθαν από τις πρώτες φάσεις ανάπτυξης του όγκου. Αυτός ο τύπος δράσης φαίνεται να σχετίζεται με την ικανότητα της αρτεμισίνης να αναστέλλει την έκφραση μεταλλοπρωτεασών και άλλων πρωτεϊνών, που ανήκουν στην οικογένεια ιντεγκρίνης, που εμπλέκονται στην προσκόλληση του καρκινικού κυττάρου στην εξωκυτταρική μήτρα.
Μια αντι-αγγειογενετική δράση: από τις αρχικές πειραματικές αποδείξεις, προκύπτει η ικανότητα της αρτεμισίνης να αναστέλλει την έκφραση παραγόντων όπως ο VEGF και ο FGF που εμπλέκονται κλασικά στο φαινόμενο της αγγειογένεσης. Πιο συγκεκριμένα, αυτοί οι παράγοντες θα διευκόλυναν τον σχηματισμό ενδο-και περιφερικών αγγειακών δομών, απαραίτητων για την θρέψη της μάζας του όγκου καθώς και για τη διευκόλυνση της διάχυσης των νεοπλασματικών κλώνων από το αίμα.
Μια δραστηριότητα χημειοθεραπευτικής υποστήριξης: ενδιαφέροντα στοιχεία έχουν δείξει πως η προσθήκη αρτεμισίνης και των παραγώγων της στην κλασσική χημειοθεραπεία μπορεί να ενισχύσει την κυτταροτοξική δράση του όγκου της θεραπείας, ειδικά σε περίπτωση ανεπαρκώς ανταποκρινόμενων ασθενειών ή δυστυχώς προκαλούμενων από το φάρμακο όγκων ανθεκτικά. Ωστόσο, οι μηχανισμοί δράσης αυτής της δραστηριότητας δεν έχουν ακόμη διευκρινιστεί.

Οι μελέτες

Παρά το γεγονός ότι οι περισσότερες από αυτές τις μελέτες εξακολουθούν να είναι πειραματικές, επομένως διεξάγονται κυρίως σε κυτταρικές σειρές ή μοντέλα ζώων, μέχρι σήμερα τα δεδομένα είναι ιδιαίτερα ελπιδοφόρα, χάρη και σε έναν αρκετά αναπαραγόμενο μηχανισμό δράσης.

Δοκιμές in vitro : πολλά έγγραφα κατέδειξαν την κυτταροτοξική δράση της αρτεμισίνης και των παραγώγων της σε κυτταρικές σειρές του μαστοκυτώματος και του νεφρικού αδενοκαρκινώματος ποντικού.

Πιο συγκεκριμένα, η 72ωρη επώαση αυτών των κυτταρικών γραμμών με αρτεμισινίνη είχε ως αποτέλεσμα την αναστολή του 70-90% του πολλαπλασιασμού τους, μέσω της επαγωγής της αποπτωτικής διεργασίας και της σύλληψης του κυτταρικού κύκλου, όπως αποδεικνύεται από τις εργασίες της μοριακής ιατρικής.

Μεγάλη επίδραση επιτεύχθηκε επίσης με τη σύνδεση της αρτεμισίνης με τα κλασσικά κυτταροτοξικά και χημειοθεραπευτικά φάρμακα που χρησιμοποιούνται κλασικά στον θεραπευτικό τομέα.

Μετά από αυτές τις μελέτες, το Θεραπευτικό Αναπτυξιακό Πρόγραμμα του Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου έχει παρατηρήσει την ανασταλτική αποτελεσματικότητα της αρτεμισίνης και των ημισυνθετικών παραγώγων της, ακόμη και έναντι των κυτταρικών γραμμών του καρκινώματος του παχέος εντέρου, του μαστού, των ωοθηκών και του κεντρικού νευρικού συστήματος, το πάγκρεας, τον πνεύμονα και κατά του μελανώματος και της λευχαιμίας.

In vivo δοκιμές - πειραματικά μοντέλα: οι επιτυχίες των in vitro μελετών οδήγησαν τους ερευνητές που συμμετείχαν στην καταπολέμηση του καρκίνου να δοκιμάσουν την αποτελεσματικότητα της Artemisin και των παραγώγων της και σε πειραματικά μοντέλα καρκίνου των ζώων.

Σε αυτές τις μελέτες, που έγιναν ως επί το πλείστον σε συμπαγείς όγκους, παρατηρήθηκε ότι η πρόσληψη αρτεμισίνης θα μπορούσε να επιβραδύνει σημαντικά την εκθετική ανάπτυξη του όγκου, οδηγώντας έτσι όχι μόνο σε συνολική βελτίωση της κλινικής εικόνας αλλά και σε σημαντική μείωση της θνησιμότητας .

Κλινικές δοκιμές: η αρτεμισίνη και τα παράγωγά της έχουν επίσης χρησιμοποιηθεί σε κλινικές δοκιμές σε ανθρώπους και σε μεμονωμένες κλινικές περιπτώσεις. Έχουν παρατηρηθεί ενδιαφέρουσες επιτυχίες για το πλακώδες καρκίνωμα του λάρυγγα, για το macroadenoma της υπόφυσης και για κάποιες μορφές καρκίνου του πνεύμονα.

Σε όλες αυτές τις μελέτες, τα προαναφερθέντα ενεργά συστατικά έχουν προστεθεί στην κλασική χημειοθεραπεία.

Πολλές μελέτες βρίσκονται ακόμη σε εξέλιξη για να κατανοήσουν το πραγματικό κλινικό δυναμικό αυτών των παραγώγων.

Τοξικότητα αρτεμισίνης

Παρόλο που δεν υπάρχουν ακόμη μακροχρόνιες μελέτες και κατά συνέπεια είναι σε θέση να επαληθεύσουν τις πιθανές τοξικές επιδράσεις που σχετίζονται με τη θεραπευτική χρήση της αρτεμισίνης, οι πρώτες πειραματικές μελέτες δείχνουν, σε ιδιαίτερα υψηλές δόσεις, κυρίως νευροτοξικές επιδράσεις.

Ωστόσο, αναφερόμενος στις μελέτες που δημοσιεύονται στη βιβλιογραφία σχετικά με τη χρήση της αρτεμισίνης ως ανθελονοσιακό, αυτό το δραστικό συστατικό φαίνεται καλά ανεκτό σε τυπικές δοσολογίες.

Μελλοντικές εφαρμογές

Το Artemisin έχει ήδη συστηθεί εδώ και χρόνια για την ευαισθητοποίηση κατά των αναισθητικών.

Ωστόσο, αυτή η δραστική ουσία αποδείχθηκε πρόσφατα αρκετά αποτελεσματική κυρίως λόγω του ισχυρού κυτοστατικού και κυτταροτοξικού δυναμικού της.

Πειραματικές μελέτες έχουν δείξει την υψηλή αντικαρκινική αποτελεσματικότητα της αρτεμισίνης και των παραγώγων της, που είναι σε θέση να προσφέρουν μια περαιτέρω θεραπευτική εναλλακτική λύση για τους κλινικούς ιατρούς, ειδικά έναντι των όγκων που είναι ιδιαίτερα επιθετικοί ή ανεπαρκώς ανταποκρινόμενοι στη θεραπεία.

Το όλο επιστημονικό τοπίο, βασισμένο σε αυτές τις πολλά υποσχόμενες μελέτες, ελπίζει ότι οι διάφορες κλινικές δοκιμές που ισχύουν επί του παρόντος μπορούν να επικυρώσουν τις θεραπευτικές υποθέσεις που πραγματοποιήθηκαν, διευρύνοντας έτσι τις πιθανές θεραπευτικές επιλογές υπέρ του γιατρού για την καταπολέμηση του καρκίνου.