Βιολογικός ρόλος
Όπως υποδηλώνει ο όρος, οι ενδοθηλίνες είναι μια οικογένεια πεπτιδίων που εκκρίνονται από ενδοθηλιακά κύτταρα. Η δράση τους είναι αγγειοσυσπαστική και έντονα υπερτασική.
Φυσιολογία του ενδοθηλίου
Συνολικά, τα ενδοθηλιακά κύτταρα σχηματίζουν την εσωτερική επένδυση των αιμοφόρων αγγείων, αντιπροσωπεύοντας έτσι το στοιχείο επαφής μεταξύ αίματος και αρτηριακού τοιχώματος. Αυτή η διεπαφή, μια φορά θεωρείται απλή κάλυψη, περιγράφεται σήμερα ως ένα πραγματικό δυναμικό και σύνθετο όργανο. Μεταξύ των πιο γνωστών ουσιών που εκκρίνονται από τα περίπου 3 κιλά ενδοθηλίου που υπάρχουν σε έναν μεσαίο οργανισμό, υπενθυμίζουμε:
- Το μονοξείδιο του αζώτου: το αέριο που απελευθερώνεται ταχέως σε απόκριση σε διάφορα αγγειοδιασταλτικά ερεθίσματα και κατόπιν απενεργοποιείται μέσα σε λίγα δευτερόλεπτα, ασκεί μια αγγειοδιασταλτική δράση, επομένως υποτασική και αναστέλλει την παραγωγή του ΕΤ-1
- Ενδοθηλίνη (ΕΤ-1): πεπτίδιο με αγγειοσυσταλτική δράση, επομένως υπερτασική, η οποία εμφανίζεται αργά και διαρκεί από λεπτά έως ώρες. Η σύνθεσή του φαίνεται να αυξάνει και αυτή του μονοξειδίου του αζώτου, η οποία με τη σειρά του μειώνει την επαγόμενη από ενδοθηλίνη αγγειοσυστολή με αποτέλεσμα εξισορρόπησης
- Οι προστακυκλίνες (PGI2): αναστέλλουν τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων και δρουν ως αγγειοδιαστολείς
Κανονικά υπάρχει ισορροπία μεταξύ αγγειοσυσταλτικών και αγγειοδιασταλτικών παραγόντων, αλλά όταν οι ενδοθηλίνες συντίθενται σε υπερβολικές ποσότητες, συμβάλλουν στην εμφάνιση υπέρτασης και καρδιακών παθήσεων.
Επί του παρόντος, είναι γνωστές τρεις ισομορφές ενδοθηλίνης :
Η ενδοθηλίνη-1 (ΕΤ-1) είναι ένα πεπτίδιο 21 αμινοξέων: είναι το μόνο ή σε κάθε περίπτωση η κύρια ισομορφή που συντίθεται από το ενδοθήλιο, απομονώνεται για πρώτη φορά από τον Yanagisawa το 1988. συντίθεται σε μικρότερο βαθμό και από τον λείο μυ, το έντερο και τα επινεφρίδια, και σε καλές ποσότητες επίσης από τον νεφρό και τον εγκέφαλο
Οι ενδοθηλίνες ΕΤ-2 και ΕΤ-3 είναι αντιθέτως πεπτίδια, που αποτελούνται πάντα από 21 αμινοξέα και συντίθενται σε άλλες θέσεις του σώματος: Ο ΕΤ-2 διανέμεται πολύ λιγότερο ευρέως και υπάρχει κυρίως στο νεφρό και το έντερο. Το ΕΤ-3 συγκεντρώνεται στον εγκέφαλο, τους πνεύμονες, τα έντερα και τα επινεφρίδια
Η σύνθεση του ΕΤ-1, που φαίνεται σχηματικά στο σχήμα, είναι πολύ περίπλοκη: αρχίζει από ένα μεγάλο πρόδρομο μόριο, την προπροενδοθηλίνη, η οποία στη συνέχεια υφίσταται μια σειρά ενζυματικών επεμβάσεων που το μειώνουν πρώτα στην "μεγάλη ενδοθηλίνη" με δράση του ενζύμου μετατροπής ενδοθηλίνης (ECE-1 ή ενζύμου μετατροπής της ενδοθηλίνης ) - στην ενδοθηλίνη 1 (ET-1).
Η σύνθεση της ενδοθηλίνης-1 διεγείρεται από πολλούς παράγοντες με αγγειοσυσταλτική δράση, που απελευθερώνεται κατά τη διάρκεια τραύματος ή φλεγμονωδών καταστάσεων
θρομβίνη, αγγειοτενσίνη II, κατεχολαμίνες, αγγειοπιεσίνη, βραδυκινίνη, υποξία, προ-φλεγμονώδεις κυτοκίνες (ιντερλευκίνη-1, παράγοντας νέκρωσης όγκου-α)
ενώ αναστέλλεται από:
νιτρικό οξείδιο, νατριουρητικά πεπτίδια, ηπαρίνη, PGE2, PGI2, υψηλή τάση ροής
λειτουργίες
Εκτός από τις ισχυρές αγγειοσυσταλτικές ιδιότητες που απευθύνονται κυρίως στα στεφανιαία, νεφρικά και εγκεφαλικά αγγεία με ένταση 10 φορές μεγαλύτερη από εκείνη της αγγειοτενσίνης - ενδοθηλίνης 1 ασκεί επίσης μια δράση:
- θετικό inotrope στην καρδιά (αυξάνει την αντοχή σύσπασης)
- της διέγερσης στον πολλαπλασιασμό των κυττάρων, με μιτογόνο δράση στα λεία αγγειακά μυϊκά κύτταρα
- ρυθμιστή της δραστηριότητας συμπαθητικού συστήματος και του συστήματος ρενίνης αγγειοτενσίνης
Κλινική σημασία
Υπό φυσιολογικές συνθήκες, η συγκέντρωση του ΕΤ-1 στο αίμα είναι μάλλον χαμηλή και σε κάθε περίπτωση χαμηλότερη από αυτή που είναι ικανή να ασκεί τη δράση αγγειοσυσταλτικού. Επομένως, οι ενδοθηλίνες διαδραματίζουν πρωταγωνιστικό ρόλο στη διατήρηση του βασικού αγγειακού τόνου, ενεργώντας σε συνέργεια με άλλους παράγοντες.
Εκτός από την αύξηση της πίεσης του αίματος, η entothelin-1 παίζει σημαντικό ρόλο στη φλεγμονή και την αθηρογένεση. Πράγματι, μια μαζική αύξηση στο πλάσμα της ενδοθηλίνης εμφανίζεται κατά τη διάρκεια σοβαρών καρδιοκυκλοφορικών επεισοδίων, όπως καρδιογενούς σοκ, οξεικού εμφράγματος του μυοκαρδίου, σοβαρής χειρουργικής επέμβασης και μεταμόσχευσης ήπατος.
- η συγκέντρωση του ΕΤ στο πλάσμα είναι υψηλότερη στα αρχικά στάδια του οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου και σταδιακά μειώνεται στις επόμενες ώρες
- στην περίπτωση περίπλοκου οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου, οι τιμές ενδοθηλίνης παραμένουν υψηλές ακόμη και για αρκετές ημέρες.
Ως εργαστηριακός δείκτης, τα επίπεδα της ενδοθηλίνης-1 φαίνονται αντιστρόφως ανάλογα με τον χρόνο επιβίωσης του ασθενούς (όσο υψηλότερη και πιο επίμονη είναι η κατάσταση του ασθενούς):
Τα επίπεδα ενδοθηλίνης-1 είναι υψηλά ακόμη και με την παρουσία:
- πνευμονική υπέρταση
- καρδιακή ανεπάρκεια
- νεφρική ανεπάρκεια
- νεφρική ισχαιμία
- κίρρωση και ασκίτη
ενώ παρουσία αρτηριακής υπέρτασης, τα πειραματικά δεδομένα εμφανίζονται κάπως διαφωνία, έτσι ώστε γενικά τα επίπεδα ενδοθηλίνης να υπερτερούν σε εκείνα που βρίσκονται σε νορμοτασικούς ασθενείς. Γενικά, ωστόσο, τα επίπεδα ΕΤ-1 είναι υψηλότερα σε υπερτασικούς ασθενείς με προχωρημένη νόσο, πιθανώς λόγω αγγειακών επιπλοκών που σχετίζονται με υπέρταση.
Υποδοχείς ενδοθηλίνης
Για να εκτελέσει τη δράση του, οι ενδοθηλίνες αλληλεπιδρούν με τουλάχιστον δύο διαφορετικούς υποτύπους υποδοχέα:
- ΕΤ-Α:
- ΥΠΕΡΒΗΤΙΚΗ ΕΠΙΔΡΑΣΗ → αγγειοσυστολή, αυξημένη αντοχή της σύσπασης της καρδιάς και συγκέντρωση αλδοστερόνης στο αίμα, με αποτέλεσμα κατακράτηση νατρίου
- υψηλή συγγένεια για ΕΤ-1 και σε μικρότερο βαθμό για ΕΤ-2
- που εκφράζεται κυρίως στο επίπεδο του αγγειακού λείου μυός
- ΕΤ-Β:
- ΥΠΟΣΤΑΣΗΤΙΚΗ ΕΠΙΔΡΑΣΗ → η διέγερση αυτών των υποδοχέων - δευτερογενής στην αύξηση της παραγωγής νιτρικού οξειδίου - προκαλεί αγγειοδιαστολή με σκοπό τη ρύθμιση (απόσβεση) των αγγειοσυσταλτικών και μιτογόνων επιδράσεων της ενδοθηλίνης
- ίση συνάφεια για τις τρεις ισομορφές
- που εκφράζεται κυρίως στα ενδοθηλιακά και λείου μυϊκά κύτταρα
Έχει επίσης προταθεί η ύπαρξη ενός τρίτου τύπου υποδοχέα
- ET-C:
- ΥΠΟΣΤΑΣΗ ΕΠΙΔΡΑΣΗ
- υψηλή συγγένεια για το ΕΤ-3
- που εκφράζεται κυρίως στο επίπεδο του νευρικού συστήματος
Ενδοθηλίνες και αντιυπερτασικά φάρμακα
Διευκρίνισαν, τουλάχιστον σε γενικές γραμμές, τον βιολογικό ρόλο των ενδοθηλεϊνών, οι προσπάθειες των ερευνητών επικεντρώθηκαν στη σύνθεση φαρμάκων ικανών να εμποδίσουν την πρόσδεσή τους στον υποδοχέα ΕΤ-Α ή να μειώσουν τη σύνθεσή τους παρεμποδίζοντας τη δραστικότητα του ενζύμου ECE- 1 ( ένζυμο μετατροπής ενδοθηλίνης ). και στις δύο περιπτώσεις, ο σκοπός του φαρμάκου ήταν να ακυρώσει το αγγειοσυσταλτικό και κατά συνέπεια υπερτασικό αποτέλεσμα της ενδοθηλίνης, λαμβάνοντας έτσι φάρμακα που είναι πολύ χρήσιμα στη θεραπεία της υπέρτασης και στην πρόληψη των επιπλοκών της, ειδικά στο νεφρικό επίπεδο.
Ένα φάρμακο που εισήλθε πρόσφατα στη θεραπεία είναι το bosentan, ένας διπλός ανταγωνιστής της ETa και του ETB, που λαμβάνεται από το στόμα και χρησιμοποιείται στη θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης. Άλλα φάρμακα, όπως το ambrisentan και το sitaxentan, δρουν ως επιλεκτικοί ανταγωνιστές υποδοχέα ΕΤα.
