Γενικές;
Το 1999 ανακαλύφθηκε ότι ένα εμβόλιο ήταν ικανό να οδηγήσει σε μείωση της συσσώρευσης β-αμυλοειδούς σε διαγονιδιακούς ποντικούς που ανέπτυξαν μια περίσσεια του προδρόμου αυτής της πρωτεΐνης, ΑΡΡ, η οποία συζητήθηκε στα προηγούμενα κεφάλαια.
Μέχρι σήμερα, ο εντοπισμός μιας παραλλαγής αντισωμάτων που είναι σε θέση να εξαλείψει τις συσσωρεύσεις αμυλοειδούς που χαρακτηρίζουν τη νόσο του Αλτσχάιμερ, αλλά με λίγες παρενέργειες, παραμένει ο στόχος της συνέχισης.
Όσον αφορά τη θεραπευτική πλευρά, γίνεται διάκριση μεταξύ ενεργητικής και παθητικής ανοσοθεραπείας.
- Η ενεργή ανοσοθεραπεία περιλαμβάνει τη διέγερση του ανοσοποιητικού συστήματος για να ληφθεί αντίδραση αντισώματος που κατευθύνεται κατά της πρωτεΐνης Αβ. Με άλλα λόγια, πρόκειται για εμβόλιο για τη νόσο του Alzheimer.
- Η παθητική ανοσοθεραπεία, όπως αναφέρθηκε παραπάνω, συνίσταται στην εισαγωγή ήδη σχηματισμένων αντι-αμυλοειδών αντισωμάτων, τα οποία στοχεύουν στην παρεμπόδιση του σχηματισμού πλακών Αβ ή στην αύξηση της εξάλειψής τους.
Ενεργητική ανοσοθεραπεία σε ζωικά μοντέλα
Η θεραπεία των διαγονιδιακών ζωικών μοντέλων που υπερεκφράζουν μια μεταλλαγμένη μορφή της ανθρώπινης πρωτεΐνης ΑΡΡ χρησιμοποιώντας ένα εμβόλιο Αβ, έχει δειχθεί ότι οδηγεί στην απόφραξη της συσσώρευσης αμυλοειδούς στους εγκεφάλους αυτών των ζώων. Μετά από αυτά τα δεδομένα, η επιστημονική κοινότητα άρχισε να θεραπεύει ποντίκια που υπερεκφράζουν την APP σε μεγαλύτερη ηλικία, όταν άρχισαν να υπάρχουν τα πρώτα κοιτάσματα αμυλοειδούς.
Η αποτελεσματικότητα του εμβολίου αποκαλύφθηκε όχι μόνο σε ζωικά μοντέλα διαγονιδιακών ποντικών, που χρησιμοποιήθηκαν από διαφορετικές ερευνητικές ομάδες, αλλά και σε άλλα είδη ζώων. Στην πραγματικότητα, πολλά θηλαστικά αναπτύσσουν απώλεια μνήμης καθώς μεγαλώνουν. Επιπλέον, αυτή η απώλεια μνήμης έχει παρατηρηθεί ότι δεν συσχετίζεται με αποθέσεις αμυλοειδούς πρωτεΐνης. Έτσι, η ανάπτυξη στρατηγικής για ένα νέο εμβόλιο στη νόσο Alzheimer αντιπροσωπεύει μια τεράστια και συνεχώς εξελισσόμενη περιοχή στον τομέα της έρευνας. Ωστόσο, η προσέγγιση που ακολουθείται στις περισσότερες περιπτώσεις συνεχίζει να στοχεύει την ενεργοποίηση Β-κυττάρων (μέσω ενεργού ανοσοποίησης) και στη συνέχεια παραγωγή ειδικών αντισωμάτων (χρησιμοποιώντας παθητική ανοσοποίηση).
Δεδομένης της θετικής ανταπόκρισης των πειραμάτων σε ζώα, άρχισε επίσης η δοκιμή εμβολίων σε ασθενείς που πάσχουν από νόσο του Alzheimer. Το εμβόλιο, γνωστό ως AN1792, χρησιμοποιήθηκε σε δείγμα 60 ασθενών, που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με μία ή περισσότερες δόσεις του εμβολίου. Η πρώτη παρατήρηση ήταν το εύρημα μιας μεταβλητής απόκρισης αντισωμάτων, στην οποία ορισμένοι από αυτούς τους ασθενείς δεν εμφάνισαν αξιοσημείωτα αποτελέσματα έναντι του αντιγόνου. Για το λόγο αυτό, στη μέση της κλινικής δοκιμής, η προσθήκη ενός ανοσοενισχυτικού, QS-21, εμφανίστηκε για να αυξηθεί η ανταπόκριση στο εμβόλιο. Είναι σημαντικό να θυμόμαστε ότι στην φάση Ι της κλινικής εξέλιξης δεν βρέθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες. Δυστυχώς, κατά τη διάρκεια της κλινικής δοκιμής φάσης ΙΙ, μετά από την ανάπτυξη της άσηπτης μηνιγγιοεγκεφαλοπάθειας (μια φλεγμονώδης αντίδραση του κεντρικού νευρικού συστήματος στο εμβόλιο) σε μια ομάδα ασθενών, η δοκιμή σταμάτησε.
Παρά τη διακοπή της δοκιμής για περιπτώσεις εγκεφαλίτιδας κατά τη φάση ΙΙ της κλινικής δοκιμής, οι ερευνητές συνέχισαν να παρακολουθούν τους ασθενείς, μετρώντας την ανταπόκριση αντισωμάτων. Στη συνέχεια διεξήγαγαν δοκιμές για την εκτίμηση των γνωστικών λειτουργιών και έδειξαν ότι το έτος που ακολούθησε την ανάπτυξη της αντίδρασης του αντισώματος στο εμβόλιο, οι ασθενείς έδειξαν χαμηλότερη νοητική πτώση από ότι οι ασθενείς στους οποίους δεν υπήρχαν ανιχνεύσιμες ποσότητες αντισωμάτων. Επιπλέον, ορισμένοι από αυτούς τους ασθενείς, μετά την αρχική θεραπεία που στη συνέχεια αναστέλλεται, έδειξαν κάποια σταθερότητα τα επόμενα χρόνια, γεγονός που δείχνει ότι η ανοσοθεραπευτική προσέγγιση μπορεί να βρεθεί ωφέλιμη, παρά τις ανεπιθύμητες αντιδράσεις που επισημάνθηκαν.
Παθητική ανοσοθεραπεία
Η σημασία της παθητικής ανοσοθεραπείας δίνεται από το γεγονός ότι η παθητική χορήγηση προσχηματισμένων αντισωμάτων μπορεί να αποτρέψει την απόκριση των Τ λεμφοκυττάρων στον ενεργό εμβολιασμό (υπεύθυνος για τις δυσμενείς επιδράσεις του εμβολίου), διατηρώντας παράλληλα τις σημαντικές βιολογικές δραστικότητες που σχετίζονται με την αποτελεσματικότητα στις καταθέσεις αμυλοειδούς.
Λόγω της χαμηλής απόκρισης εμβολίου που παρατηρήθηκε στις διάφορες κλινικές δοκιμές που πραγματοποιήθηκαν και λόγω της εμφάνισης αρκετών παρενεργειών που εξαρτώνται από Τ-κύτταρα, πολλοί επιστήμονες άρχισαν να αξιολογούν παθητικές θεραπείες ανοσοθεραπείας με μονοκλωνικά αντι-αμυλοειδή αντισώματα.
Οι πρώτες μελέτες που διεξήχθησαν σε ζωικά μοντέλα για τη νόσο του Alzheimer, από τη φαρμακευτική εταιρεία Elan, έδειξαν ότι μετά από ενδοκρανιακή χορήγηση αντι-αμυλοειδών αντισωμάτων, παρατηρήθηκαν αλλαγές στις συσσωρεύσεις αμυλοειδούς και στην ενεργοποίηση μικροκύτταρα (κύτταρα που, μαζί με τους νευρώνες, αποτελούν το νευρικό σύστημα), αρκετά γρήγορα. Παρατηρήθηκε, για παράδειγμα, ότι σε μία εβδομάδα, όταν χορηγήθηκαν αντισώματα, υπήρχαν περιοχές εγκεφάλου που "καθαρίζονται" από συσσώρευση αμυλοειδούς και ελεύθερα αντισώματα.
Ακολούθως, επαληθεύθηκε η αποτελεσματικότητα της παθητικής ανοσοθεραπείας σε ζώα με αποθέσεις αμυλοειδούς, στα οποία πραγματοποιήθηκε συστηματική χορήγηση αντισωμάτων. Αυτά τα ζώα χορηγήθηκαν συστηματικά σε ηλικία 18-22 μηνών, που αντιστοιχεί σε ηλικία 65-75 ετών στους ανθρώπους. Μείωση συμπαγών πλακών παρατηρήθηκε κατά 90% σε σύγκριση με ζώα μάρτυρες, στα οποία χορηγήθηκαν αντισώματα ελέγχου.
Μια πρώτη αναφορά σε αυτό το πείραμα, ωστόσο, έφερε στο φως ότι η παθητική ανοσοθεραπεία μπορεί να προκαλέσει μικρο-μνήμη στα ζώα με αμυλοειδείς καταθέσεις στη μετέπειτα ζωή. Ωστόσο, ακόμη και τα ζώα που έδειξαν αυτή την δυσμενή επίδραση, ωστόσο, αργότερα έδειξαν κάποια οφέλη όσον αφορά την ανάκτηση μνήμης.
Για να αποφευχθεί η δυσμενή επίδραση της μικρο-μνήμης, τα αντισώματα έχουν τροποποιηθεί με κατάλληλες τεχνικές ενζυματικής απογλυκοζυλίωσης. Επί του παρόντος, μια εξανθρωπισμένη έκδοση αυτών των αντισωμάτων είναι στη φάση ΙΙ της κλινικής εξέλιξης (ponezumab).
Προφανώς, τα προβλήματα που σχετίζονται με την ενεργή ανοσοποίηση έχουν ωθήσει αρκετές φαρμακευτικές εταιρείες να προσανατολίσουν τις κλινικές μελέτες τους χρησιμοποιώντας μονοκλωνικά αντισώματα κατά της πρωτεΐνης β-αμυλοειδούς. Μεταξύ αυτών των αντισωμάτων, μέχρι σήμερα, το πιο προηγμένο είναι το bapineuzimab.
