Γονίδια που εμπλέκονται στη σχιζοφρένεια
Σήμερα τα γονίδια που εμπλέκονται στη σχιζοφρένεια είναι COMT (καθετο-Ο-μεθυλοτρανσφεράση, NRG1 (νευρογουλίνη 1) και DISC 1 (διαταραγμένα στη σχιζοφρένεια 1).
- Το COMT είναι το γονίδιο που κωδικοποιεί ένα ένζυμο που υποβαθμίζει τις κατεχολαμίνες. Εκφράζεται σε υψηλές συγκεντρώσεις στον προμετωπιαίο φλοιό και στον ιππόκαμπο, ειδικότερα στον εξω-συναπτικό χώρο. Δεδομένου ότι στο επίπεδο του προμετωπιαίου φλοιού οι μεταφορείς για τον νευροδιαβιβαστή της ντοπαμίνης είναι λίγοι, έχει υποτεθεί ότι το COMT έχει τη λειτουργία της αντιστάθμισης της ντοπαμίνης στον προμετωπιαίο φλοιό. Ορισμένες μελέτες έχουν επίσης δείξει ότι ένας μοναδικός πολυμορφισμός νουκλεοτιδίων στο γονίδιο COMT προκαλεί μείωση της ενζυμικής δραστηριότητας στον εγκέφαλο και τα λεμφοκύτταρα. Αυτή η μείωση στην ενζυμική δραστικότητα οδηγεί σε υψηλότερο επίπεδο ντοπαμίνης στον προμετωπιαίο φλοιό.
- Ο NRG1 και ο υποδοχέας ERB4 παίζουν πολύ σημαντικό ρόλο κατά την ανάπτυξη του κεντρικού νευρικού συστήματος. Συγκεκριμένα, φαίνεται ότι είναι σημαντικές για τη μορφή GABAergic interneurons που περιέχουν παρβαλβουμίνη. Οχι μόνο αυτό, στη μεταγεννητική περίοδο, έχει παρατηρηθεί ότι το NRG1 παίζει σημαντικό ρόλο στην πλαστικότητα στις γλουταμινεργικές συνάψεις και συμμετέχει επίσης στη διαφοροποίηση των ολιγοδενδροκυττάρων.
- Το DISC1 είναι μια πρωτεΐνη αγκύρωσης με πολλαπλές λειτουργίες. Συμμετέχει σε διαδικασίες όπως ο πολλαπλασιασμός των νευρικών προγόνων, η διαφοροποίηση και η δενδριτική αρθροποίηση. Στο επίπεδο του προμετωπιαίου φλοιού, επηρεάζει τη λεκτική ρευστότητα.
Διαταραχές του κεντρικού νευρικού συστήματος
Μαζί με τις γενετικές τροποποιήσεις που περιγράφηκαν, παρατηρήθηκε επίσης ότι στο εγκεφαλικό επίπεδο τα άτομα που επηρεάζονται από τη σχιζοφρένεια έχουν αλλοιώσεις στη δομή και τη λειτουργία τους.
- Οι πυραμιδικοί νευρώνες αντιπροσωπεύουν περίπου το 75% των νευρώνων στον φλοιό. Είναι νευρώνες που χρησιμοποιούν γλουταμινικό, διεγερτικό νευροδιαβιβαστή, σημαντικό για τη σωστή εκτέλεση γνωστικών λειτουργιών. Πολλές μελέτες έχουν δείξει την παρουσία ανατομικών αλλοιώσεων στο επίπεδο αυτών των νευρώνων. για παράδειγμα, οι ασθενείς με σχιζοφρένεια είχαν μείωση των δενδριτικών σπονδύλων, μικρότερων δενδριτών και κακής αρθροποίησης σε σύγκριση με ένα υγιές άτομο. Αυτό έχει οδηγήσει στην υπόθεση ότι το άτομο που πάσχει από σχιζοφρένεια έχει μια μείωση των διεγερτικών εισροών και επομένως μια μεταβολή στο επίπεδο του συστήματος γλουταμινικού.
- Τα GABAergic interneurons, που χρησιμοποιούν GABA, έναν ανασταλτικό νευροδιαβιβαστή, αντιπροσωπεύουν περίπου το 25% των νευρώνων του φλοιού. Ρυθμίζουν τη δραστηριότητα των πυραμιδικών νευρώνων. Είναι τώρα γνωστό ότι στη σχιζοφρένεια υπάρχει μεταβολή των GABAergic ανασταλτικών νευρώνων στον φλοιό. Συγκεκριμένα, τεκμηριώνεται η μείωση των επιπέδων του GAD67, το κύριο ένζυμο που συνθέτει το GABA.
- Οι νευρώνες που προέρχονται από τους νευρώνες του θαλαμού και από τους ντοπαμινεργικούς νευρώνες του μεσεγκεφάλου, διαμορφώνουν τη δραστηριότητα των πυραμιδικών νευρώνων και των GABAergic interneurons. Έχει αποδειχθεί ότι τα σχιζοφρενικά άτομα παρουσιάζουν μείωση του ντοπαμινεργικού σήματος που θα μπορούσε να οφείλεται είτε σε μείωση του αριθμού των νευραξονίων είτε σε μειωμένη σύνθεση ντοπαμίνης. Έχει επίσης υποτεθεί ότι η μειωμένη διαθεσιμότητα της ντοπαμίνης μπορεί να εξαρτάται από τη μεταβολή στο επίπεδο του γονιδίου COMT, υπεύθυνο για τα επίπεδα ντοπαμίνης στον φλοιό.
Δεδομένου ότι τα ελλείμματα που σχετίζονται με τη μνήμη εργασίας φαίνεται να είναι ένα ιδιαίτερο χαρακτηριστικό της σχετικής παθολογίας, είναι λογικό ότι η προσπάθεια κατανόησης της φύσης των αλλαγών που επηρεάζουν το νευρωνικό κύκλωμα στον φλοιό μπορεί να είναι χρήσιμη για την ταυτοποίηση νέων στόχων μορίων.
Πρόσφατα, εκτός από τα κλασσικά συστήματα νευροδιαβιβαστών που αναφέρθηκαν παραπάνω, έχει αποδειχθεί ότι άλλα συστήματα σηματοδότησης μπορούν επίσης να τροποποιηθούν στη σχιζοφρένεια. Μεταξύ αυτών, φαίνεται ότι ο ρόλος της κινουρανίνης, υπεύθυνος για τη σύνθεση του κιναυρενικού οξέος, παίζει σημαντικό ρόλο. Πράγματι, το οξύ κουινουρενίου έχει αποδειχθεί ότι υπάρχει σε υψηλές συγκεντρώσεις στους εγκεφάλους των ατόμων με σχιζοφρένεια.
Οξύ κουινουρενίου
Το οξύ quinurene είναι ένα προϊόν που προέρχεται από τον μεταβολισμό του αμινοξέος τρυπτοφάνη, έχει νευροανασταλτική δράση στο κεντρικό νευρικό σύστημα και εμπλέκεται σε ορισμένες νευροεκφυλιστικές νόσους. Πολλές μελέτες υποδεικνύουν ότι φάρμακα ικανά να μειώσουν τα υψηλά επίπεδα κινουρενικού οξέος που βρέθηκαν στους εγκεφάλους των σχιζοφρενικών ασθενών, θα μπορούσαν να συνδυαστούν με το τρέχον θεραπευτικό σχήμα αντιψυχωτικής αγωγής, για τη θεραπεία γνωστικών διαταραχών αυτής της διαταραχής. Πράγματι, έχει αποδειχθεί ότι τα αντιψυχωσικά είναι ικανά να ενεργούν προς τα θετικά συμπτώματα όπως οι ψευδαισθήσεις και οι παραληρητικές ιδέες, αλλά δεν είναι σε θέση να ενεργήσουν με το γνωστικό έλλειμμα. Υπάρχουν πολλές ελπίδες για αυτή τη νέα θεραπευτική στρατηγική που περιλαμβάνει το κιναρένιο οξύ. Στην πραγματικότητα υπάρχουν μελέτες που διεξήχθησαν σε ζωικά μοντέλα στα οποία δοκιμάστηκαν γνωστικές ικανότητες μετά από θεραπεία με οξύ κιναρνένης. Από αυτές τις μελέτες προέκυψε ότι μόνο το 28% των ζώων στα οποία είχε προκληθεί υπερπαραγωγή κινιυρενικού οξέος, δεν κατάφεραν να επιλύσουν προβλήματα που τα ζώα ελέγχου λύθηκαν εύκολα.
