γενικότητα
Ο λόγος για τον οποίο ένα άτομο αρρωσταίνει με τη νόσο του Parkinson μέχρι σήμερα δεν έχει ακόμη διευκρινιστεί πλήρως.
Πραγματοποιήθηκαν πολυάριθμα πειράματα και μετά τα αποτελέσματα που προέκυψαν, συνήχθη το συμπέρασμα ότι τα αίτια που ευθύνονται για αυτή την παθολογία φαίνεται να είναι πολλαπλά.
Μεταξύ των παραγόντων που εμπλέκονται στην ανάπτυξη της νόσου του Πάρκινσον, οι πτυχές που αφορούν τη γήρανση, τη γενετική, το περιβάλλον και τις εξωγενείς τοξίνες, αλλά και οι ιοί, ενδογενείς παράγοντες, κυτταρικές βλάβες, παρουσία υψηλών ποσοτήτων σιδήρου και τέλος απόπτωση (προγραμματισμένη διαδικασία κυτταρικού θανάτου).
γηράσκων
Στη νόσο του Parkinson, η βιοχημική διαδικασία που είναι κυρίως υπεύθυνη για τις κλινικές εκδηλώσεις είναι η μείωση ενός νευροδιαβιβαστή, η ντοπαμίνη, η οποία είναι θεμελιώδης για την αρμονική εκτέλεση των κινήσεων. Αυτός ο νευροδιαβιβαστής παράγεται κανονικά από τα χρωματισμένα κύτταρα της μαύρης ουσίας και φαίνεται ότι η μείωση της παραγωγής της ντοπαμίνης οφείλεται σε μαζική εκφύλιση των νευρώνων των νεύρων. Ωστόσο, έχει επίσης αποδειχθεί ότι στην κανονική διαδικασία γήρανσης υπάρχει ένας προοδευτικός εκφυλισμός των μεσεγκεφαλικών νευρώνων. Το νόημα είναι ότι με την προχωρημένη ηλικία υπάρχει φυσιολογική μείωση των νευρώνων του νεύρου (400.000 μονάδες κατά τη γέννηση, μείωση κατά 25% σε ηλικία περίπου 60 ετών σε φυσιολογικά υγιή άτομα).
Αυτά τα αποτελέσματα μας επέτρεψαν να υποθέσουμε ότι η νόσος του Parkinson μπορεί να προκληθεί από μια διαδικασία επιτάχυνσης της γήρανσης. Ωστόσο, δεν είναι ακόμη σαφές πώς αυτή η διαδικασία γήρανσης επηρεάζει επιλεκτικά μόνο τους χρωματισμένους πυρήνες του κορμού. Είναι επομένως πιθανό ότι η ηλικία μπορεί να αλλάξει την ευαισθησία των ντοπαμινεργικών νευρώνων σε άλλους παράγοντες υπεύθυνους για την ασθένεια, όπως εξωγενείς οξείες προσβολές (περιστασιακά τοξικοί, περιβαλλοντικοί παράγοντες, ιικοί παράγοντες) ή ενδογενείς, όπως ο κατεχολαμινεργικός κυτταροτοξικός μεταβολισμός χρησιμοποιεί τις επονομαζόμενες «κατεχολαμίνες», οι οποίες είναι αδρεναλίνη, νοραδρεναλίνη και ντοπαμίνη), ιδιαίτερα επιβλαβείς για ορισμένους νευρωνικούς πληθυσμούς και όχι για άλλους που χρησιμοποιούν τον ίδιο νευροδιαβιβαστή.
γενετική
Αντ 'αυτού, εξετάζοντας τη γενετική, όσον αφορά τη νόσο του Πάρκινσον, προφανώς υπάρχει μεγάλο ενδιαφέρον να προσπαθήσουμε να μάθουμε ποιο γονίδιο είναι υπεύθυνο για την πλειοψηφία των περιπτώσεων ασθενείας. Μεταξύ 1969 και 1983 πραγματοποιήθηκαν μελέτες από διαφορετικές ομάδες ερευνητών σε ζευγάρια ομόζυγων διδύμων. Τα αποτελέσματα αυτής της ανεξάρτητης έρευνας έδειξαν ότι οι γενετικοί παράγοντες παίζουν έναν αδύναμο, αν όχι πολύ, ρόλο στις αιτίες της νόσου του Πάρκινσον. Με βάση αυτές τις προηγούμενες μελέτες, η υπόθεση μιας κληρονομικής παθογένειας έχει αποκλειστεί για μεγάλο χρονικό διάστημα. Τα τελευταία χρόνια, ωστόσο, έχουν περιγραφεί ορισμένες γενεαλογίες στις οποίες η ασθένεια μεταδίδεται αυτοσωματικά.
Εξωγενές περιβάλλον και τοξίνες
Έχει επίσης υποτεθεί ότι η έκθεση σε ορισμένους εξωγενείς παράγοντες μπορεί να συμβάλει στην ανάπτυξη της νόσου του Parkinson. Στην πραγματικότητα, μερικές μελέτες που διεξήχθησαν στη δεκαετία του '80 είχαν παρατηρήσει ότι τα εξαρτώμενα από φάρμακα άτομα που έλαβαν συνθετική ηρωίνη, του οποίου το συν-προϊόν ήταν MPTP (1-μεθυλ-4φαινυλ-1, 2, 3, 6-τετραϋδροπυριδίνη), ανέπτυξαν ένα παρκινσονικό σύνδρομο που έδειξε αλλοιώσεις, τόσο ανατομικά όσο και παθολογικά, στο επίπεδο της μαύρης ουσίας και που ανταποκρίθηκαν καλά στο L-dopa. Το MPTP είναι νευροτοξικό, αλλά από μόνο του θα ήταν αβλαβές. Αφού εισάγεται στο σώμα, στο επίπεδο του κεντρικού νευρικού συστήματος συλλαμβάνεται από κύτταρα τα οποία μέσω της δραστηριότητας των μονοαμινοξειδίων του τύπου Β (ΜΑΟ-Β) μεταβολίζουν αυτό που οδηγεί στην παραγωγή ενός δραστικού ιόντος, 1-μεθυλο-4-φαινυλοπυριδίνης ή ΜΡΡ +. Μόλις παραχθεί, αυτό το ιόν συσσωρεύεται μέσα στους ντοπαμινεργικούς νευρώνες, χρησιμοποιώντας το σύστημα επαναπρόσληψης ντοπαμίνης. Από τη στιγμή που ανακτάται ξανά, συγκεντρώνεται στο επίπεδο των μιτοχονδρίων, όπου δρα ως ένας επιλεκτικός αναστολέας του αναπνευστικού συμπλέγματος Ι (αναγωγάση NADH CoQ1). Μετά από αυτή την αναστολή, υπάρχει μείωση στην παραγωγή ΑΤΡ και κατά συνέπεια μείωση της αποτελεσματικότητας της αντλίας πρωτονίων Na + / Ca ++. Στη συνέχεια, παρατηρείται αύξηση της ενδοκυτταρικής συγκέντρωσης των ιόντων Ca ++, αύξηση του οξειδωτικού στρες λόγω της αύξησης της διασποράς των ηλεκτρονίων στο σύμπλοκο Ι και αύξηση της παραγωγής ιόντων υπεροξειδίου από τα μιτοχόνδρια. Το σύνολο στη συνέχεια οδηγεί στον κυτταρικό θάνατο.
Το ενδιαφέρον για αυτόν τον τύπο παρατήρησης είναι πολύ σημαντικό επειδή εκτός από την παροχή της δυνατότητας παραγωγής πειραματικών μοντέλων της νόσου του Πάρκινσον στο ζώο, είναι γνωστό ότι πολλές από τις ουσίες που χρησιμοποιούνται στον αγροτικό τομέα, όπως για παράδειγμα ζιζανιοκτόνα και παρασιτοκτόνα όπως το Paraquat ή Cyperquat, αποτελούνται από ουσίες με δομή παρόμοια με την MPTP ή με το ιόν MPP +.
Σύμφωνα με αυτές τις παρατηρήσεις, στην πραγματικότητα, τα επιδημιολογικά στοιχεία αποκάλυψαν ότι όσοι χρησιμοποιούν αυτές τις ουσίες, αλλά όχι οι καταναλωτές προϊόντων που έχουν υποστεί κατεργασία με αυτές τις ουσίες, αρρωσταίνουν ευκολότερα από τη νόσο του Πάρκινσον.
Μετά από αυτές τις παρατηρήσεις, γεννήθηκε η σκέψη ότι η αιτία της νόσου του Πάρκινσον συνδέεται άμεσα με την οξεία ή χρόνια έκθεση σε ουσίες όπως το MPTP ή παρόμοια, που απαντώνται σε τρόφιμα, αέρα και νερό ή σε άλλα μέρη του περιβάλλοντος γύρω μας. Σύμφωνα με αυτή τη σκέψη, υπάρχει η περιβαλλοντική υπόθεση σύμφωνα με την οποία, μετά από διάφορες επιδημιολογικές έρευνες που διεξήχθησαν σε υγιή άτομα και άτομα που πάσχουν από τη νόσο του Πάρκινσον, φαίνεται ότι οι παρκινσονίτες ήταν πιο εκτεθειμένοι σε ουσίες όπως τα ζιζανιοκτόνα ή τα εντομοκτόνα ή είχαν πραγματοποιήσει γεωργικές δραστηριότητες, είχαν πίνουν καλά νερά ή είχαν περάσει το μεγαλύτερο μέρος της ζωής τους σε αγροτικές περιοχές σε περισσότερους αριθμούς από τα υγιή άτομα που θεωρήθηκαν ως ομάδα ελέγχου. Ωστόσο, πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι ο μόνος πραγματικός ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου μεταξύ παρκινσονικών ατόμων και υγιών ατόμων είναι η έκθεση σε ζιζανιοκτόνα και φυτοφάρμακα.
Επιπλέον, μεταξύ των διαφόρων νευροτοξινών που υπάρχουν, άλλοι εντοπίστηκαν ως επικίνδυνες, συμπεριλαμβανομένου του n-εξανίου και των μεταβολιτών του, ουσίες που συνήθως απαντώνται σε κόλλες, χρώματα και βενζίνη . Στην πραγματικότητα, τα άτομα παρκινσονίας που εκτέθηκαν σε διαλύτες υδρογονανθράκων εμφάνισαν χειρότερα κλινικά χαρακτηριστικά από τα άτομα που πάσχουν από νόσο του Πάρκινσον που ίσως οδήγησαν σε έναν καλύτερο τρόπο ζωής. Όλα αυτά οδήγησαν σε χειρότερη απόκριση στις φαρμακολογικές θεραπείες από τους ασθενείς που επλήγησαν από τη νόσο και είχαν προηγουμένως εκτεθεί σε υδρογονάνθρακες και τελικά το αποτέλεσμα ήταν μια πιο σοβαρή και λιγότερο διαχειρίσιμη κλινική εικόνα.
Είναι σημαντικό να θυμόμαστε ότι περιβαλλοντικές τοξίνες, συμπεριλαμβανομένου του μονοξειδίου του άνθρακα, του μαγγανίου, του ανθρακικού δισουλφιδίου και των κυανιούχων ιόντων, μπορεί να είναι υπεύθυνες για τη νόσο του Parkinson. Σε αυτή την περίπτωση, ωστόσο, αυτές οι τοξίνες έχουν globus pallidus ως όργανο στόχο, και όχι τη μαύρη ουσία.
Ακόμη και το globus pallidus, είναι μέρος των βασικών γαγγλίων, τα οποία θα συζητηθούν σε επόμενα κεφάλαια.
Ιούς και λοιμώδεις παράγοντες
Εκτός από τις τοξίνες που περιγράφηκαν παραπάνω, η υπόθεση σχετικά με τη συμμετοχή των ιών ως υπεύθυνων για τη νόσο του Πάρκινσον δεν λείπει ούτε. Στην πραγματικότητα, το 1917, μετά τη θανατηφόρα επιδημία του Von Economo, βρέθηκε ένας μεγάλος αριθμός περιπτώσεων νόσου του Parkinson. Ωστόσο, μετά από τον μη προσδιορισμό του ιού και την εξαφάνισή του το 1935, αυτή η υπόθεση δεν επιδιώχθηκε πλέον. Μέχρι σήμερα, κανένας μολυσματικός παράγοντας δεν έχει αποδειχθεί ότι προκαλεί νόσο του Πάρκινσον είτε σε ανθρώπους είτε σε ζώα.
Ενδογενείς παράγοντες
Αντ 'αυτού, δόθηκε περισσότερο ενδιαφέρον στην υπόθεση ενδογενών παραγόντων . Συγκεκριμένα, ένας σημαντικός ρόλος φαίνεται να διαδραματίζεται από το οξειδωτικό στρες ή απλούστερα από την «παθολογία των ελεύθερων ριζών».
Είναι γνωστό ότι οι ελεύθερες ρίζες οξυγόνου χαρακτηρίζονται από ένα μη ζευγαρωμένο ηλεκτρόνιο στο λεγόμενο εξωτερικό τροχιακό. Οι ρίζες είναι εξαιρετικά ασταθείς, αντιδραστικοί και κυτοτοξικοί σχηματισμοί. Το σώμα μας παράγει ελεύθερες ρίζες οξυγόνου ως αποτέλεσμα κανονικών κυτταρικών δραστηριοτήτων, όπως: οξειδωτική φωσφορυλίωση, βασικό καταβολισμό πουρίνης, αλλαγές που προκαλούνται από φλεγμονώδεις διεργασίες και επίσης μετά από καταβολισμό κατεχολαμίνης, συμπεριλαμβανομένης της ντοπαμίνης.
Οι ελεύθερες ρίζες οξυγόνου περιλαμβάνουν την ανιονική ρίζα υπεροξειδίου, το υδροϋπεροξύλιο, το υδροξύλιο και το απλό οξυγόνο. Η υπεροξείδωση αυτών των ριζών οδηγεί στο σχηματισμό υπεροξειδίου του υδρογόνου ή υπεροξειδίου του υδρογόνου. Το υπεροξείδιο του υδρογόνου είναι αντιδραστικό προς τις οργανικές ουσίες, αλλά είναι σε θέση να αλληλεπιδρά με τα μεταβατικά μέταλλα (σίδηρος και χαλκός) δημιουργώντας έτσι την πιο δραστική ρίζα υδροξυλίου. Μετά το σχηματισμό τους, οι ελεύθερες ρίζες, λόγω της υψηλής αστάθειας τους, είναι σε θέση να δεσμεύονται σε οποιοδήποτε μέρος κάθε βιολογικού μορίου. Αυτά τα μόρια περιλαμβάνουν επίσης ϋΝΑ, πρωτεΐνες και λιπιδικές μεμβράνες. Συνεπώς, οι ελεύθερες ρίζες είναι επίσης ικανές να μεταβάλλουν τα νουκλεϊκά οξέα, να καταστήσουν ανενεργές τις δομικές και λειτουργικές πρωτεΐνες και να επιδεινώσουν τους μηχανισμούς διαπερατότητας και αντλήσεως και μεταφοράς μεμβρανών. Προκειμένου να αποφευχθεί το πρόβλημα που προκαλείται από τις ελεύθερες ρίζες, σε φυσιολογικές συνθήκες, τα κύτταρα παρουσιάζουν πολυάριθμα συστήματα, ενζυματικά και μη ενζυματικά, ικανά να παρεμποδίζουν τις παρενέργειες των ελευθέρων ριζών. Ωστόσο, όταν η ισορροπία μεταξύ των αμυντικών μηχανισμών και των παραγόντων που προάγουν τον σχηματισμό ελεύθερων ριζών μεταβάλλεται, το αποτέλεσμα είναι ακριβώς το οξειδωτικό στρες.
Μία από τις περιοχές που είναι περισσότερο επιρρεπείς στο οξειδωτικό στρες αντιπροσωπεύεται από το κεντρικό νευρικό σύστημα, λόγω της υψηλής κατανάλωσης οξυγόνου και της υψηλής περιεκτικότητας οξειδώσιμων υποστρωμάτων (πολυακόρεστα λιπαρά οξέα), ιόντων μετάλλων (που αυξάνουν τις ριζικές αντιδράσεις) και κατεχολαμινών . Όπως περιγράφεται στο πρώτο μέρος, οι νευρώνες της μαύρης ουσίας ή της ουσίας είναι πλούσιοι σε ντοπαμίνη. Θα πρέπει επίσης να προστεθεί ότι οι αντιοξειδωτικές άμυνες του εγκεφάλου είναι αδύναμες. στην πραγματικότητα, υπάρχει μια χαμηλή συγκέντρωση γλουταθειόνης (που έχει αντιοξειδωτικές ιδιότητες) και βιταμίνης Ε, καθώς και σχεδόν δεν υπάρχει καταλάση (ένα ένζυμο που ανήκει στην κατηγορία οξειδορεδουκτάσεων που εμπλέκονται στην αποτοξίνωση του κυττάρου από αντιδρώντα είδη οξυγόνου) . Επομένως, αυτές οι τοξικές αλλοιώσεις μπορούν να επιταχύνουν την προοδευτική απώλεια των ντοπαμινεργικών νευρώνων στο επίπεδο του nigra.
Παρά την εικόνα που παρέχεται από τη θεωρία των ελεύθερων ριζών, υπάρχουν και άλλοι παράγοντες που εξετάζονται μεταξύ των αιτιών της νόσου του Parkinson. Αυτά περιλαμβάνουν τη βλάβη των κυττάρων, η οποία βασίζεται σε δυσλειτουργία στο επίπεδο των μιτοχονδρίων, ιδιαίτερα στο επίπεδο του αναπνευστικού συμπλέγματος Ι. Πράγματι, μερικές μελέτες έχουν δείξει ότι η δραστηριότητα της αναπνευστικής αλυσίδας στον εγκέφαλο ενός ατόμου με Ο Parkinson έδειξε μια 37% μείωση της δραστικότητας του συμπλέγματος Ι, αφήνοντας αναλλοίωτες τις σύνθετες II, III και IV δραστηριότητες. Όχι μόνο αυτό, αυτή η επιλεκτική μείωση της δραστικότητας του συμπλόκου Ι φαίνεται να περιορίζεται στη μαύρη ουσία και ειδικότερα στο pars compacta.
Έχει επίσης παρατηρηθεί ότι στη μαύρη ουσία των παρκινσονικών ατόμων υπάρχει υψηλή παρουσία σιδήρου . Υπό φυσιολογικές συνθήκες, η νευρομελανίνη συνδέεται με τον νιτρικό σιδήρο διαχωρίζοντάς την, ενώ σε ασθενείς με νόσο του Parkinson, ο νιγρλελικός σίδηρος αποτυγχάνει να κατασχεθεί από τη νευρομελανίνη. Ο ελεύθερος σίδηρος ενεργοποιεί έτσι μια σειρά αντιδράσεων, όπως η αντίδραση Fenton που είναι υπεύθυνη για την παραγωγή υψηλών επιπέδων υπεροξειδίου του υδρογόνου, από τις οποίες, όπως περιγράφηκε προηγουμένως, δημιουργούνται ελεύθερες ρίζες οξυγόνου.
Ένα άλλο σημαντικό φαινόμενο που πρέπει να ληφθεί υπόψη είναι το φαινόμενο της διεγερτοτοξικότητας . Αυτή είναι μια υπόθεση σύμφωνα με την οποία διεγερτικά αμινοξέα που απελευθερώνονται σε υπερβολικές ποσότητες θα μπορούσαν να προκαλέσουν νευροεκφυλισμό. Ο μηχανισμός που είναι υπεύθυνος για τη νευροτοξική δραστηριότητα θα οφείλεται στη δέσμευση διεγερτικών αμινοξέων κυρίως σε ιοντοτροπικούς υποδοχείς τύπου NMDA. Η αλληλεπίδραση μεταξύ του υποστρώματος και του υποδοχέα διεγείρει τον ίδιο τον υποδοχέα, οδηγώντας έτσι σε εισροή ιόντων Ca2 + εντός του κυττάρου. Ακολούθως αυτά τα ιόντα Ca2 + συσσωρεύονται στο διαλυτό κλάσμα του κυτταροπλάσματος, προκαλώντας συνεπώς την ενεργοποίηση μεταβολικών διεργασιών που εξαρτώνται από ασβέστιο.
Η απόπτωση
Τελευταίο αλλά όχι λιγότερο σημαντικό, το φαινόμενο της απόπτωσης ή προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου είναι επίσης μια από τις πιθανές αιτίες της νόσου του Parkinson. Η απόπτωση είναι μια διαδικασία, γενετικά προγραμματισμένη και ως εκ τούτου φυσιολογική. Στην πραγματικότητα, τα κύτταρα - με βάση τα σήματα που προέρχονται από το περιβάλλον περιβάλλον - είναι σε θέση να ελέγχουν αποπτωτικές διαδικασίες. Η έκθεση των νευρώνων σε συγκεκριμένους εξωγενείς ή ενδογενείς μεσολαβητές, μπορεί επομένως να επηρεάσει τον κυτταρικό έλεγχο της απόπτωσης, προκαλώντας την ενεργοποίησή του και συνεπώς να προκαλέσει νευρωνικό θάνατο. Πρόσφατα υποτίθεται ότι η ντοπαμίνη και / ή οι μεταβολίτες της μπορεί να διαδραματίσουν ρόλο στην παθογένεση της νόσου του Πάρκινσον, επειδή φαίνεται ότι είναι ικανές να προκαλέσουν ανεπαρκή ενεργοποίηση προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου.
