γενικότητα
Η ουδετεροπενία είναι μια μείωση στον αριθμό των ουδετερόφιλων κοκκιοκυττάρων που κυκλοφορούν στο αίμα. Εάν είναι σοβαρή, αυτή η κατάσταση αυξάνει την ευαισθησία σε λοίμωξη.
Υπάρχουν επίσης μορφές ουδετεροπενίας με οικογενειακό χαρακτήρα (που συνδέονται με γενετικές αλλοιώσεις) και ιδιοπαθή (η αιτία των οποίων δεν είναι γνωστή).
Η ουδετεροπενία παραμένει συνήθως ασυμπτωματική μέχρι να αναπτυχθεί μια μολυσματική κατάσταση. Οι προκύπτουσες εκδηλώσεις μπορεί να διαφέρουν, αλλά ο πυρετός υπάρχει πάντα κατά τη διάρκεια των πιο σοβαρών λοιμώξεων.
Η διάγνωση γίνεται με την αξιολόγηση του αριθμού αίματος με τη μορφή λευκοκυττάρων. ωστόσο, είναι επίσης σημαντικό να εντοπίσουμε τη βασική αιτία, προκειμένου να διορθώσουμε την κατάσταση όπου είναι δυνατόν και να καθορίσουμε την καταλληλότερη θεραπεία.
Παρουσία σημαντικής ουδετεροπενίας, είναι απαραίτητο να ξεκινήσει αμέσως μια εμπειρική αντιβιοτική θεραπεία ευρέως φάσματος.
Η θεραπεία μπορεί επίσης να περιλαμβάνει τη χορήγηση παράγοντα διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων (G-CSF) και την υιοθέτηση μέτρων στήριξης.
Τι είναι τα ουδετερόφιλα;
Τα ουδετερόφιλα αποτελούν το 50-80% του πληθυσμού λευκοκυττάρων (σύνολο λευκών αιμοσφαιρίων που υπάρχουν στο αίμα).
Υπό φυσιολογικές συνθήκες, αυτά τα ανοσοκύτταρα διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στους αμυντικούς μηχανισμούς του σώματος έναντι ξένων παραγόντων, ιδιαίτερα μολυσματικών.
Τα ουδετερόφιλα είναι ικανά να λειτουργούν τη φαγοκυττάρωση, δηλαδή απορροφούν και χώνουν μικροοργανισμούς και ανώμαλα σωματίδια που υπάρχουν στο αίμα και τους ιστούς. Οι λειτουργίες τους είναι τέλεια συνδεδεμένες και ενσωματωμένες με εκείνες του συστήματος μονοκυττάρου-μακροφάγου και των λεμφοκυττάρων.
Το αίμα του ενήλικου υποκειμένου περιέχει κανονικά μεταξύ 3.000 και 7.000 ουδετερόφιλα ανά μικρολίτρο. Το όργανο που παράγει αυτά τα κύτταρα είναι ο μυελός των οστών, όπου τα βλαστοκύτταρα πολλαπλασιάζονται και διαφοροποιούνται σε μορφολογικά αναγνωρίσιμα στοιχεία όπως οι μυελοβλάστες. Μέσω μιας σειράς διαδικασιών ωρίμανσης, αυτά γίνονται κοκκιοκύτταρα (ορίζονται έτσι για την παρουσία στο κυτταρόπλασμα κυστίδια που περιέχουν ενζυματικά σύμπλοκα οργανωμένα σε καλά εμφανείς κόκκους).
Τα νεοσύστατα ουδετερόφιλα κυκλοφορούν στο αίμα για 7-10 ώρες, για να μεταναστεύσουν σε ιστούς, όπου ζουν μόνο λίγες μέρες.
Κίνδυνος λοιμώξεων
Η ελάχιστη τιμή ουδετερόφιλων κοκκιοκυττάρων θεωρείται φυσιολογική είναι ίση με 1.500 ανά μικρολίτρο αίματος (1.5 χ 109 / l).
Η σοβαρότητα της ουδετεροπενίας σχετίζεται άμεσα με τον σχετικό κίνδυνο λοιμώξεων, ο οποίος είναι μεγαλύτερος όσο περισσότερο ο αριθμός των ουδετερόφιλων ανά μικρολίτρο πλησιάζει το μηδέν.
Η ουδετεροπενία εξαρτάται, σε κάθε περίπτωση, από τον απόλυτο αριθμό ουδετερόφιλων, ο οποίος ορίζεται με τον πολλαπλασιασμό του αριθμού των συνολικών λευκών αιμοσφαιρίων με το ποσοστό των ουδετερόφιλων και των προδρόμων τους.
Με βάση την υπολογιζόμενη έτσι τιμή, είναι δυνατόν να υποδιαιρεθούν οι ουδετεροπενίες σε:
- Ήπια (ουδετερόφιλα = 1, 000 έως 1, 500 / μικρολίτρο αίματος);
- Μέτρια (ουδετερόφιλα = 500 έως 1000 / μικρολίτρα).
- Σοβαρά (ουδετερόφιλα <500 / μικρολίτρα).
Όταν η μέτρηση μειώνεται σε τιμές μικρότερες από 500 μικρολίτρα, η ενδογενής μικροβιακή χλωρίδα (όπως αυτή που υπάρχει στην στοματική κοιλότητα ή στο εντερικό επίπεδο) μπορεί να προκαλέσει λοιμώξεις.
Αν η τιμή των ουδετερόφιλων μειωθεί πέραν των 200 / μικρολίτρα, η φλεγμονώδης απόκριση μπορεί να είναι ανεπαρκής ή να μην υπάρχει.
Η πιο ακραία μορφή ουδετεροπενίας ονομάζεται ακοκκιοκυτταραιμία .
αιτίες
Η ουδετεροπενία μπορεί να εξαρτάται από τους ακόλουθους φυσιοπαθολογικούς μηχανισμούς:
- Αδυναμία παραγωγής κοκκιοκυττάρων ουδετερόφιλων : μπορεί να είναι η έκφραση μιας διατροφικής ανεπάρκειας (π.χ. βιταμίνη Β12) ή ένας νεοπλαστικός προσανατολισμός των αιματοποιητικών βλαστοκυττάρων (π.χ. μυελοδυσπλασία και οξεία λευχαιμία).
Επιπλέον, η έλλειψη ή η μειωμένη παραγωγή ουδετερόφιλων μπορεί να είναι το αποτέλεσμα γενετικών αλλαγών (όπως συμβαίνει στο πλαίσιο διαφορετικών συγγενών συνδρόμων), βλάβης στο βλαστικό κύτταρο (μυελική απλασία) ή αντικατάστασης αιματοποιητικού ιστού από νεοπλασματικά κύτταρα ( π.χ. λεμφοπολλαπλασιαστικές ασθένειες ή συμπαγείς όγκοι).
- Ανεπιθύμητη κατανομή : μπορεί να οφείλεται σε υπερβολική κρίση στο σπλήνα των κυκλοφορούντων ουδετεροφίλων. ένα τυπικό παράδειγμα είναι ο υπερσπληνισμός που χαρακτηρίζει τις χρόνιες παθήσεις του ήπατος.
- Μειωμένη επιβίωση λόγω αυξημένης καταστροφής ή αυξημένης χρήσης : η περιθωριοποίηση στους ιστούς και η δέσμευση ουδετερόφιλων αναγνωρίζει τη γένεση διαφόρων ειδών (π.χ. φάρμακα, ιογενείς λοιμώξεις, ιδιοπαθή, αυτοάνοσες ασθένειες κλπ.).
Οξεία και χρόνια ουδετεροπενία
Η ουδετεροπενία μπορεί να είναι σύντομης ή μεγάλης διάρκειας.
- Η οξεία ουδετεροπενία εμφανίζεται σε διάστημα μερικών ωρών ή λίγων ημερών. αυτή η μορφή αναπτύσσεται κυρίως όταν η χρήση ουδετερόφιλων είναι ταχεία και η παραγωγή τους λείπει.
- Η χρόνια ουδετεροπενία διαρκεί μήνες ή χρόνια και γενικά απορρέει από μειωμένη παραγωγή ή υπερβολική δέσμευση ουδετεροφίλων σπληνός.
ταξινόμηση
Οι ουδετεροπενίες μπορούν να χωριστούν σε:
- Ουδετεροπενίες λόγω εγγενών ελαττωμάτων των μυελοειδών κυττάρων ή των προδρόμων τους.
- Ουδετεροπενίες από εξαχθέντα αίτια (δηλαδή λόγω εξωγενών παραγόντων στους μυελογενείς προγόνους).
Ταξινόμηση της ουδετεροπενίας | |
Ουδετεροπενία από εγγενή ελαττώματα |
|
Συγκεντρωμένη ουδετεροπενία |
|
Ουδετεροπενίες από εγγενή ελαττώματα
Η ουδετεροπενία από εγγενή ελαττώματα των μυελοειδών κυττάρων ή των προδρόμων τους είναι μια σπάνια μορφή, αλλά όταν είναι παρόν, οι πιο κοινές αιτίες περιλαμβάνουν:
- Ιδιοπαθής χρόνια ουδετεροπενία : μια ετερογενής ομάδα σπάνιων και ελάχιστα γνωστών διαταραχών που περιλαμβάνουν μυελοειδή προσανατολισμένα βλαστοκύτταρα.
- Συγγενής ουδετεροπενία : περιλαμβάνει διάφορες αιματολογικές διαταραχές που παρουσιάζονται από τη γέννηση, κυρίως λόγω ελαττωμάτων που επηρεάζουν τα βλαστοκύτταρα και τα οποία μπορούν να εμφανιστούν με μια σταθερή κοκκιωδία (π.χ. σοβαρή συγγενή ουδετεροπενία) ή κυκλική.
Η σοβαρή συγγενής ουδετεροπενία (ή το σύνδρομο Kostmann) είναι μια γενετική ασθένεια που χαρακτηρίζεται από διακοπή ωρίμανσης στον μυελό των οστών της σειράς των κοκκιοκυττάρων στο προμυελοκυτταρικό στάδιο. Αυτό οδηγεί σε απόλυτο αριθμό ουδετερόφιλων μικρότερο από 200 μονάδες ανά μικρολίτρο. Το σύνδρομο Kostmann συνδέεται με τη μετάλλαξη διαφόρων γονιδίων, συμπεριλαμβανομένου του ELA2 που κωδικοποιεί την ουδετερόφιλη ελαστάση (ένα ένζυμο που απελευθερώνεται από τα ουδετερόφιλα κατά τη διάρκεια της φλεγμονώδους διαδικασίας).
Η οικογενής κυκλική ουδετεροπενία είναι μια σπάνια συγγενής κοκκιοκυτταροπενική διαταραχή, η οποία συνήθως μεταδίδεται με αυτοσωματικό κυρίαρχο πρότυπο, όπου παρατηρούνται επεισόδια ουδετεροπενίας σε τακτά χρονικά διαστήματα περίπου 21 ημερών.
Η ουδετεροπενία μπορεί επίσης να οφείλεται σε ανεπάρκεια του μυελού των οστών, λόγω σπάνιων συνδρόμων (π.χ. υποπλασία των χόνδρων των μαλλιών, συγγενής δυσκινησία, γλυκογόνωση τύπου ΙΒ και σύνδρομο Shwachman-Diamond).
Η ουδετεροπενία είναι επίσης μια σημαντική πτυχή της μυελοδυσπλασίας και της απλαστικής αναιμίας και μπορεί επίσης να υπάρχει στη δυσγμασφαιριναιμία και την παροξυσμική νυκτερινή αιμοσφαιρινουρία.
Οι αποκτηθείσες ουδετεροπενίες
Η αποκτούμενη ουδετεροπενία μπορεί να οφείλεται σε πολυάριθμες αιτίες. οι συχνότερες περιλαμβάνουν: χρήση φαρμάκων, λοιμώξεων και διηθητικές διεργασίες μυελού.
Μετά την λοίμωξη ουδετεροπενία
Οι λοιμώξεις που προκαλούν ουδετεροπενία είναι συχνότερα αυτές οι ιογενείς, ιδιαίτερα η ανεμευλογιά, η ερυθρά, η ιλαρά, η μονοπυρήνωση, η γρίπη, ο κυτταρομεγαλοϊός, η νόσος Kawasaki και η ηπατίτιδα Α, Β και Γ.
Οι μηχανισμοί μπορούν να βλάψουν την παραγωγή, τη διανομή ή την επιβίωση (με επαγωγή ανοσομεσολαβούμενης καταστροφής ή ταχείας χρήσης) ουδετερόφιλων. Επιπλέον, οι ιοί μπορούν να προκαλέσουν το σχηματισμό αντισωμάτων και να προκαλέσουν χρόνια ανοσοποιητική ουδετεροπενία.
Άλλες λοιμώξεις που μπορεί να προκαλέσουν μέτρια μείωση στα κυκλοφορούντα ουδετερόφιλα είναι αυτές από Staphylococcus aureus, βρουκέλλωση, ταλαρεμία, ρικετσιόζη και φυματίωση.
Φαρμακευτική ουδετεροπενία
Το φάρμακο που προκαλείται είναι μία από τις πιο συχνές μορφές ουδετεροπενίας.
Μερικά φάρμακα μπορούν να μειώσουν την παραγωγή ή να αυξήσουν την καταστροφή ουδετερόφιλων, μέσω άμεσης αναστολής και / ή αντισώματος που προκαλείται από προδρόμους μυελού των οστών ή από περιφερικά κοκκιοκύτταρα. Ορισμένα φάρμακα μπορούν επίσης να προκαλέσουν αντιδράσεις υπερευαισθησίας.
Σε ορισμένες περιπτώσεις, η ουδετεροπενία μπορεί να εξαρτάται από τη δόση, ειδικά όταν καθιερώνονται θεραπευτικά πρωτόκολλα που καταστέλλουν τη δραστηριότητα του μυελού των οστών.
Μεταξύ των φαρμάκων που μπορούν να προκαλέσουν ουδετεροπενία, περιλαμβάνονται τα αντιβιοτικά (αμιωδαρόνη, προκαϊναμίδη και τοκαϊνίδη), αντιεπιληπτικά (καρβαμαζεπίνη και φαινυλινδόνη), φαινοθειαζίνες (χλωροπρομαζίνη και προμαζίνη), αντιβιοτικά (αιθοποσίδη της ανθρακυκλίνης κυκλοφωσφαμίδη και μεθοτρεξάτη ετοποσίδη), αντιβιοτικά (πενικιλλαμίνη, καφαλοσπορίνη και χλωραμφαινικόλη) αναστολείς (καπτοπρίλη και εναλαπρίλη).
Ουδετεροπενία λόγω διήθησης του μυελού των οστών
Η διήθηση μυελού των οστών από λευχαιμία, μυέλωμα, λέμφωμα ή συμπαγείς μεταστατικούς όγκους (όπως αυτές του μαστού ή του προστάτη) μπορεί να θέσει σε κίνδυνο την παραγωγή ουδετεροφίλων.
Αυτοάνοση ουδετεροπενία
Οι αυτοάνοσες ουδετεροπενίες μπορεί να είναι οξείες, χρόνιες ή επεισοδιακές. Αυτά μπορεί να εξαρτώνται από την παραγωγή αντισωμάτων κατά των κυκλοφορούντων ουδετερόφιλων ή των προδρόμων τους.
Οι περισσότεροι ασθενείς με αυτή τη μορφή ουδετεροπενίας έχουν υποκείμενη αυτοάνοση ή λεμφοϋπερπλαστική νόσο (π.χ. σύνδρομο SLE και Felty).
Άλλες αιτίες
- Ουδετεροπενία λόγω μη αποτελεσματικής παραγωγής από τον μυελό των οστών μπορεί να εμφανιστεί κατά τη διάρκεια αναιμίας που προκαλείται από ανεπάρκεια βιταμίνης Β12 ή φυλλικού οξέος.
- Το αλκοόλ μπορεί να συνεισφέρει στην ουδετεροπενία με την παρεμπόδιση της απόκρισης των κυττάρων του ουδετερόφιλου σε ορισμένες λοιμώξεις.
- Μπορεί να παρατηρηθεί ουδετεροπενία σε συνδυασμό με κετοξέωση σε άτομα με υπεργλυκαιμία.
- Ο υπερπληθυσμός δευτερογενής σε οποιαδήποτε αιτία μπορεί να οδηγήσει σε μέτρια ουδετεροπενία.
συμπτώματα
Η ουδετεροπενία καθαυτή δεν προκαλεί συμπτώματα, αλλά αυξάνει τον κίνδυνο και τη σοβαρότητα των μολύνσεων, ιδίως των βακτηριακών και μυκητιασικών λοιμώξεων. αυτή η προδιάθεση σχετίζεται στενά με τις αιτίες, το βαθμό και τη διάρκεια της πάθησης.
Ο πυρετός είναι συχνά η μόνη ένδειξη μιας συνεχιζόμενης λοίμωξης.
Ο ασθενής με ουδετεροπενία μπορεί να πάσχει από μέση ωτίτιδα, αμυγδαλίτιδα, φαρυγγίτιδα, στοματίτιδα, ουλίτιδα, περιπρωκτική φλεγμονή, κολίτιδα, ιγμορίτιδα, παροδονία και δερματικό εξάνθημα. Αυτές οι μολυσματικές επιπλοκές είναι συχνά επικίνδυνες για άτομα που έχουν εξασθενημένο ανοσοποιητικό σύστημα, καθώς μπορεί να εμφανιστεί σοβαρή θανατηφόρα ταχέως αναπτυσσόμενη σηψαιμία.
Η ακεραιότητα του δέρματος και των βλεννογόνων, το αγγειακό σύστημα των ιστών και η διατροφική κατάσταση του ασθενούς επηρεάζουν επίσης τον κίνδυνο λοιμώξεων. τα πιο συνηθισμένα βακτήρια που εμπλέκονται είναι αρνητικοί στην κοαγκουλάση σταφυλόκοκκοι και Staphylococcus aureus .
Οι ασθενείς με παρατεταμένη ουδετεροπενία μετά από μεταμόσχευση μυελού των οστών ή χημειοθεραπείας και άτομα που λαμβάνουν υψηλές δόσεις κορτικοστεροειδών είναι πιο επιρρεπή σε μυκητιασικές λοιμώξεις.
διάγνωση
Η κλινική παρουσίαση επιτρέπει έναν αρχικό διαγνωστικό προσανατολισμό: πρέπει να υπάρχει υποψία ουδετεροπενίας σε άτομα που εμφανίζουν συχνές, σοβαρές ή άτυπες λοιμώξεις, ειδικά εάν αντιμετωπίζονται με κίνδυνο (π.χ. ασθενείς με κυτταροτοξικά φάρμακα).
Η επιβεβαίωση δίνεται από τον αριθμό αίματος με τον τύπο λευκοκυττάρων (ή emogram), μια απλή εξέταση αίματος που επιτρέπει τον προσδιορισμό του ποσοστού των διαφόρων κυτταρικών τύπων λευκοκυττάρων (λευκά αιμοσφαίρια) που υπάρχουν στο επίχρισμα του περιφερικού αίματος.
Συνήθως, η διάγνωση ουδετεροπενίας προκύπτει όταν ο απόλυτος αριθμός των ουδετερόφιλων κοκκιοκυττάρων είναι μικρότερος από 1.500 ανά μικρολίτρο αίματος (1.5 x 109 / l). Η παρατήρηση του επιχρίσματος περιφερικού αίματος επιτρέπει επίσης μια πρώτη παθογενετική ταξινόμηση, η οποία στη συνέχεια θα εμβαθυνθεί μέσω ιστολογικής και κυτταρολογικής εξέτασης του μυελού των οστών.
Για να ελέγξετε εάν υπάρχει μόλυνση, πρέπει να διεξάγετε γρήγορα εργαστηριακές έρευνες. Για σκοπούς αξιολόγησης, απαιτούνται καλλιέργειες αίματος, μελέτες ανάλυσης ούρων και απεικόνισης (ακτινογραφία θώρακος, CT των παραρινικών κόλπων και της κοιλίας κ.λπ.).
Στη συνέχεια, ο μηχανισμός και η αιτία της ουδετεροπενίας πρέπει να καθοριστούν για να προσδιοριστεί η καταλληλότερη θεραπεία. Η αναμνησία αποσκοπεί στη διαπίστωση της πρόσληψης φαρμάκων και της πιθανής έκθεσης σε τοξίνες. Από την άλλη πλευρά, η φυσική εξέταση θα πρέπει να αξιολογεί την παρουσία σπληνομεγαλίας και τα σημάδια άλλων απόκρυφων διαταραχών (π.χ. αρθρίτιδα ή λεμφαδενοπάθεια).
Η μελέτη του δείγματος της αναρρόφησης μυελού των οστών ή της βιοψίας μυελού των οστών επιτρέπει να διαπιστωθεί εάν η ουδετεροπενία οφείλεται σε μειωμένη παραγωγή ή αν είναι δευτερογενής σε αυξημένη καταστροφή ή χρήση κοκκιοκυττάρων. Η κυτταρογενετική ανάλυση και οι ανοσοφαινοτυπικές μελέτες σχετικά με τον αιμοποιητικό κορμό μπορούν επίσης να βοηθήσουν στην αναγνώριση της συγκεκριμένης αιτίας (π.χ. απλαστική αναιμία, μυελοϊνωμάτωση και λευχαιμία).
Η επιλογή περαιτέρω ερευνών καθορίζεται από τη διάρκεια και τη σοβαρότητα της ουδετεροπενίας και τα αποτελέσματα της φυσικής εξέτασης.
θεραπεία
Σε περίπτωση σοβαρής ουδετεροπενίας, απαιτείται η έγκαιρη χορήγηση εμπειρικής αντιβιοτικής θεραπείας ευρέως φάσματος. Θα πρέπει να προστεθεί αντιμυκητιακή θεραπεία (π.χ. αζόλες, εχινοκανδίνες ή πολυένια) εάν ο πυρετός επιμείνει 4 ημέρες μετά την εφαρμογή του αντιβιοτικού θεραπευτικού σχήματος.
Η θεραπεία πρέπει στη συνέχεια να προσαρμοστεί με βάση τα αποτελέσματα των καλλιεργειών και του αντιβιογράμματος, λόγω του κινδύνου επιλογής ανθεκτικών μικροοργανισμών.
Η αντιβιοτική / αντιμυκητιασική θεραπεία μπορεί να σχετίζεται με τη χρήση μυελοειδών αυξητικών παραγόντων - όπως G-CSF (παράγοντας διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων) ή GM-CSF (παράγοντας διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων-μακροφάγων) - που ευνοούν τη διαφοροποίηση πρόδρομων ουδετερόφιλων και ενεργοποιεί την κινητοποίηση στον μυελό των οστών των βλαστικών κυττάρων.
Μερικές φορές βιταμίνες, ανοσοσφαιρίνες, ανοσοκατασταλτικά φάρμακα, κορτικοστεροειδή και μεταγγίσεις κοκκιοκυττάρων μπορούν να χρησιμοποιηθούν για να επηρεάσουν την παραγωγή, τη διανομή και την καταστροφή των ουδετεροφίλων.
