Αναστολείς β-σεκρετάσης
Όπως περιγράφηκε παραπάνω (βλ. Προηγούμενο άρθρο), η πρωτεολυτική αποικοδόμηση της προδρόμου πρωτεΐνης Αβ (ΑΡΡ) προκαλείται από την β-σεκρετάση που εμπλέκεται στην πρώτη διέλευση του αμυλοειδογόνου μονοπατιού (αργότερα είδαμε παρεμβολή γ-μυστικών). Επομένως, η β-σεκρετάση αντιπροσωπεύει επίσης έναν πιθανό θεραπευτικό στόχο. Επί του παρόντος, μελετώνται δύο φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία του σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2, της ρογλιταζόνης και της πιογλιταζόνης για ήπια έως μέτρια ασθένεια του Alzheimer, αν και οι κλινικές μελέτες δεν έχουν δείξει ακόμη ευεργετικά αποτελέσματα. Συγκεκριμένα, η ροσιγλιταζόνη, καλλίτερα γνωστή ως Avandia®, είναι ένας από του στόματος υπογλυκαιμικός παράγοντας που διεγείρει τον υποδοχέα ΡΡΑΚ-γ (υποδοχέα-γ ενεργοποιημένο με πολλαπλασιασμό υπεροξειδίου). Στη νόσο Alzheimer, το Avandia είναι σε θέση να προωθήσει τη μείωση των επιπέδων του Αβ42 (ένα από τα θραύσματα που σχηματίζονται από την πρωτεολυτική αποκοπή της ΑΡΡ που αναφέρεται στο κεφάλαιο για την παθογένεση της νόσου του Alzheimer). Σε μια μικρή μελέτη ατόμων με ήπια νόσο του Alzheimer, οι ασθενείς που έλαβαν Avandia έδειξαν υψηλότερα επίπεδα γνωστικών επιδόσεων από την ομάδα του εικονικού φαρμάκου μετά από 4 έως 6 μήνες θεραπείας. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2, ο μεταβολισμός της ινσουλίνης και η νόσος του Alzheimer σχετίζονται με διάφορους τρόπους. Στην πραγματικότητα, οι επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει ότι υπάρχει αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης ασθένειας Alzheimer σε άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Ανάλυση των ανεπιθύμητων ενεργειών, μια κλινική μελέτη που διεξήχθη σε άτομα με νόσο Alzheimer έδειξε ότι η ροσιγλιταζόνη είναι καλά ανεκτή, στην πραγματικότητα η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών στις ομάδες θεραπείας δεν ήταν διαφορετική από εκείνη που παρατηρήθηκε στις ομάδες του εικονικού φαρμάκου. Μεταξύ των σημαντικότερων παρενεργειών, που σχετίζονται με τη χρήση ροσιγλιταζόνης, έχει αναφερθεί οίδημα. Η ροσιγλιταζόνη, ωστόσο, είναι ένα υπό έρευνα φάρμακο για τις παρενέργειες του στο καρδιαγγειακό σύστημα. Για το λόγο αυτό, μετά από επανεξέταση από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (EMA), η AIFA (ιταλική υπηρεσία φαρμάκων) απαγόρευσε την πώληση όλων των ειδικοτήτων που περιέχουν ροσιγλιταζόνη στην Ιταλία. Στις Ηνωμένες Πολιτείες, ωστόσο, παραμένει στην αγορά αλλά υπόκειται σε σημαντικούς περιορισμούς. Ένας άλλος συναγωνιστής του PPAR-γ, η πιογλιταζόνη, γνωστός με την εμπορική του ονομασία Actos®, εξετάζεται ως πιθανό φάρμακο στη νόσο του Alzheimer. Σε σύγκριση με τη ροσιγλιταζόνη, η πιογλιταζόνη έχει λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες στο καρδιαγγειακό σύστημα. Ωστόσο, το φάρμακο φαίνεται να σχετίζεται με καρκίνο της ουροδόχου κύστης και για το λόγο αυτό έχει αποσυρθεί σε ορισμένες χώρες, συμπεριλαμβανομένης της Γαλλίας, ενώ σε άλλες χώρες η χρήση του υπόκειται σε περιορισμούς στη συνταγογράφηση και τη χρήση.
Διαταραχές αλφα-εκκριτάσης
Πριν από την περιγραφή ορισμένων φαρμάκων που δρουν ως διεγέρτης των α-σεκρετασών, αξίζει να σημειωθεί ότι η άλφα-σεκρετάση είναι μέρος της εναλλακτικής μεταβολικής οδού της ΑΡΡ (πρόδρομη πρωτεΐνη αμυλοειδούς), που ονομάζεται μη αμυλοειδογόνος οδός. Με τον τρόπο αυτό, η ΑΡΡ αποικοδομείται από την άλφα-σεκρετάση η οποία στη συνέχεια οδηγεί στο σχηματισμό ενός διαλυτού τερματικού θραύσματος και ενός διαμεμβρανικού Ο-τερματικού θραύσματος. Στη συνέχεια, ο τελευταίος αποικοδομείται από την γ-σεκρετάση σε δύο περαιτέρω μη τοξικά θραύσματα.
Έχει αποδειχθεί ότι δύο πρωτεΐνες, ADAM 10 και ADAM 17, που ανήκουν στην οικογένεια μεταλλοπρωτεϊνάσης και αποσινδρίνης, είναι υπεύθυνες για την δραστικότητα α-σεκρετάσης. Έτσι, η διέγερση της α-σεκρετάσης και η επακόλουθη προαγωγή της μη αμυλοειδογόνου οδού της ΑΡΡ αντιπροσωπεύει μια περαιτέρω δυνητική θεραπευτική στρατηγική που βασίζεται, επί του παρόντος, στη χρήση αγωνιστών μουσκαρινικού υποδοχέα τύπου Μ1, που περιγράφηκε προηγουμένως. Η στεταδόλη έχει αποδειχθεί ότι είναι φάρμακο ικανό να διεγείρει την α-σεκρετάση. Δρα ως ρυθμιστής του υποδοχέα γ-αμινοβουτυρικού οξέος (GABA).
Είναι γνωστό ότι με την εξέλιξη της νόσου του Alzheimer, η πρωτεολυτική αποκοπή που εμφανίζεται από την άλφα σεκρετάση στο επίπεδο της αμυλοειδούς πρόδρομης πρωτεΐνης (ΑΡΡ), μειώνεται σημαντικά, με επακόλουθη αύξηση της νοητικής βλάβης. Αυτή η διάσπαση της ΑΡΡ συμβαίνει εντός του τμήματος Αβ, εμποδίζοντας έτσι τον σχηματισμό αμυλοειδογόνων θραυσμάτων και οδηγώντας αντ 'αυτού στον σχηματισμό του sAPPa, ενός διαλυτού θραύσματος που είναι νευροτροφικός και προ-γνωστικός. Έχει παρατηρηθεί σε μερικές μελέτες ότι χαμηλές συγκεντρώσεις του σταζολικού διεγείρουν τον σχηματισμό sAPPa σε νευρώνες ζωικών μοντέλων, δείχνοντας ότι το etazolate είναι επίσης ένα νευροπροστατευτικό φάρμακο.
Αντιφλεγμονώδεις παράγοντες
ΜΣΑΦ (μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα). Παρατηρήθηκε ότι τα ΜΣΑΦ έχουν πιθανή ανασταλτική δραστικότητα έναντι της παραγωγής τοξικών θραυσμάτων Αβ, αλλά μπορούν επίσης να εξουδετερώσουν τις φλεγμονώδεις διεργασίες που ενυπάρχουν στη νόσο του Alzheimer, όπως ενεργοποίηση συμπληρώματος, έκφραση χημειοκινών, παραγωγή κυτοκίνης και του οξειδίου του αζώτου. Επομένως, τα ΜΣΑΦ μπορούν επίσης να ασκήσουν προστατευτική δράση έναντι της νόσου του Alzheimer, τόσο με μείωση της παραγωγής του Αβ42 (τοξικού) θραύσματος, όσο και με αναστολή των προ-φλεγμονωδών μηχανισμών, οι οποίοι περιλαμβάνουν επίσης την ενεργοποίηση των αστροκυττάρων και μικρογλοιών. Σε μερικές μελέτες παρατήρησης διαπιστώθηκε ότι τα άτομα που έλαβαν ΜΣΑΦ παρουσίαζαν μειωμένο κίνδυνο εμφάνισης Αλτσχάιμερ, αν και αυτό σχετιζόταν με τη διάρκεια της θεραπείας και λαμβάνοντας υπόψη το στάδιο της ζωής τους. Μεταξύ των ΜΣΑΦ που έχουν αναλυθεί στην πρωτογενή πρόληψη της νόσου του Alzheimer, υπάρχουν ναπροξένη και σελεκοξίμπη . Ωστόσο, αυτά τα δύο φάρμακα δεν οδήγησαν σε γνωσιακές βελτιώσεις σε ηλικιωμένους ασθενείς. Επιπλέον, αποδείχθηκε επίσης ότι η χρήση της celecoxib αύξησε τον καρδιαγγειακό κίνδυνο, οπότε η χρήση του διακόπτεται στα αρχικά στάδια. Η ιβουπροφαίνη έχει επίσης δοκιμαστεί για την πρόληψη της νόσου του Alzheimer, αλλά η χρήση της δεν έχει δείξει σημαντική βελτίωση στις γνωστικές επιδόσεις.
Ενώσεις που δρουν στην πρωτεΐνη tau
Η πρωτεΐνη Tau είναι υπεύθυνη για το σχηματισμό νευροϊνιδιακών πλεγμάτων, τα οποία είναι παθογνωμικά χαρακτηριστικά, μαζί με τη συσσώρευση πλακών β-αμυλοειδούς, της νόσου του Alzheimer. Υπό κανονικές συνθήκες, το tau είναι μέρος του νευρωνικού κυτταροσκελετού. Μία ανώμαλη και υπερβολική φωσφορυλίωση αυτής της πρωτεΐνης ευνοεί τη συσσωμάτωσή της σε ζεύγη διπλών ελίκων κλώνων, οι οποίες συσσωρεύονται στο ενδοκυτταρικό επίπεδο σχηματίζοντας νευροϊνιδιακά πεπλατυσμένα τμήματα. Τα τελευταία προάγουν τον κυτταροσκελετικό εκφυλισμό και τον θάνατο των νευρώνων. Επί του παρόντος, οι πιθανές ενώσεις που δρουν έναντι της συσσώρευσης υπερφωσφορυλιωμένης πρωτεΐνης tau περιλαμβάνουν αναστολείς κινάσης που προάγουν τη φωσφορυλίωση. Αυτές οι κινάσες περιλαμβάνουν την GSK-3 (κινάση γλυκογενεσύνθεσης-3) και CDK-5 (εξαρτώμενη από την κυκλίνη κινάση-5). Ωστόσο, μέχρι σήμερα, λίγες ουσίες που ανήκουν σε αυτή την κατηγορία ενώσεων έχουν δοκιμαστεί σε ανθρώπους. Μεταξύ των μορίων που είναι ικανά να αναστέλλουν την GSK-3, υπάρχει, για παράδειγμα, υδροχλωρίδιο του λιθίου, που χρησιμοποιείται για ορισμένες ψυχικές διαταραχές. Όσον αφορά τη νόσο του Αλτσχάιμερ, έχει παρατηρηθεί ότι η χρόνια χορήγηση του λιθίου προκαλεί μείωση της υπερφωσφορυλίωσης της πρωτεΐνης tau και οδηγεί επίσης σε βελτίωση των γνωστικών επιδόσεων.
Το βαλπροϊκό οξύ, άλλο φάρμακο, ήταν επίσης ικανό να αναστέλλει την GSK-3. Γενικά, το βαλπροϊκό οξύ χρησιμοποιείται στη θεραπεία της επιληψίας, αλλά πρόσφατα μια ομάδα αγγλικών επιστημόνων έχει υποθέσει ότι αυτή η ένωση είναι σε θέση να αντιστρέψει τα αρχικά στάδια της νόσου του Alzheimer. Μετά από μια σειρά πειραμάτων που πραγματοποιήθηκαν σε ζωικά μοντέλα, τα οποία έδειξαν πως η χορήγηση βαλπροϊκού οξέος βελτίωσε τη μνήμη και οδήγησε σε μείωση του σχηματισμού πλάκας, η επιστημονική κοινότητα άρχισε να πειραματίζεται σε άτομα που πάσχουν από τη νόσο του Alzheimer.
Μία άλλη ενδιαφέρουσα ένωση φαίνεται να είναι μπλε του μεθυλενίου, μία ένωση γνωστή στην εργαστηριακή πρακτική, καθώς γενικά χρησιμοποιείται ως χρωστική κυττάρων και ιστών. Στην ιατρική πρακτική, από την άλλη πλευρά, η χρήση του σχετίζεται με τα στοματικά έλκη και την κυστίτιδα, ενώ στην κουζίνα χρησιμοποιείται ως βαφή. Παρατηρήθηκε ότι η χορήγηση από το στόμα του κυανού του μεθυλενίου, γνωστού υπό την εμπορική ονομασία του Rember®, επιβραδύνει την επιδείνωση της μνήμης σε άτομα με νόσο του Alzheimer.
Το κυανό του μεθυλενίου φαίνεται επομένως να έχει αντι-ταυτικές ιδιότητες, αποτρέποντας τον σχηματισμό νευροϊνιδιακών πεπλεγμάτων που δίδονται από ανώμαλη φωσφορυλίωση της πρωτεΐνης tau και όταν χορηγείται σε άτομα που πάσχουν από νόσο του Alzheimer επάγει σταθεροποίηση νευρωνικού εκφυλισμού.
