μορφολογία
Σε μακροσκοπικό επίπεδο παρατηρείται μεταβλητός βαθμός φλοιώδους ατροφίας (μείωση της μάζας ιστού ή οργάνων) στη νόσο του Αλτσχάιμερ, που χαρακτηρίζεται από τη διεύρυνση των βρεγματικών αυλάκων, πιο έντονη στους μετωπικούς, κροταφικούς και βρεγματικούς λοβούς. Αυτή η ατροφία αντισταθμίζεται από μια μεγέθυνση των κοιλιακών κοιλοτήτων δευτερογενώς προς την απώλεια του παρεγχύματος (σχήμα 1). Συγκεκριμένα, στα προχωρημένα στάδια της νόσου, οι δομές του μέσου κροταφικού λοβού, συμπεριλαμβανομένου του ιππόκαμπου, του ενδοθωρακικού φλοιού και της αμυγδαλής, αθροίζονται σοβαρά, δεδομένης της εμπλοκής τους ξεκινώντας από τα αρχικά στάδια της παθολογίας.
Επιπλέον, η νόσος του Alzheimer παρουσιάζει επίσης μικροσκοπικές αλλοιώσεις, γνωστές ως εξωκυτταρικές γεροντικές πλάκες και ενδοκυτταρικές νευροϊνιδιακές συστάδες, οι οποίες αντιπροσωπεύουν τη βάση της ιστολογικής διάγνωσης. Με την εξέλιξη της νόσου τότε υπάρχει μια σοβαρή νευρωνική απώλεια που συνοδεύεται από γλοίωση (περιγραφόμενο ή διάχυτο πολλαπλασιασμό, αντιδραστικό στη φύση, κυττάρων νευρογλοίας, δηλαδή κύτταρα που συνιστούν το υποστηρικτικό στρώμα του νευρικού ιστού) στις ίδιες περιοχές όπου η παρουσία των νευροϊνιδιακών πλακών και των συστάδων είναι μεγαλύτερη.
Σχήμα 1. Κορώνα τμήμα του εγκεφάλου: διαφορές μεταξύ του φυσιολογικού εγκεφάλου και του εγκεφάλου που επηρεάζονται από AD (πηγή εικόνας της wikipedia).
παθογένεση
Η νόσος του Alzheimer χαρακτηρίζεται κυρίως από δύο τυπικές αλλοιώσεις: η εξωκυτταρική συσσώρευση γεροντικών πλακών που αποτελείται κυρίως από το β-αμυλοειδές πεπτίδιο (Αβ) και τις ενδορινικές νευροϊνιδιακές συστάδες, που σχηματίζονται από υπερφωσφορυλιωμένη πρωτεΐνη tau.
- Οι πλάκες της σπερματέκτονας μπορούν να βρεθούν στο επίπεδο των περιοχών του εγκεφάλου, όπως ο ιππόκαμπος, η αμυγδαλή και το νεοκώγιμο.
Το πεπτίδιο Αβ προέρχεται από πρωτεολυτική τομή του προδρόμου αμυλοειδούς πρωτεΐνης (ΑΡΡ), από β-σεκρετάση. Αυτή η τομή παράγει ένα τερματικό καρβοξυ θραύσμα 99 υπολειμμάτων (CTF ή C99) το οποίο στην συνέχεια κόβεται από την β-σεκρετάση για να παράγει θραύσματα Αβ, που έχουν διαφορετικά μήκη. Είναι γνωστό ότι το πιο άφθονο είδος του Αβ είναι το θραύσμα Αβ40. Ένα άλλο γνωστό θραύσμα που σχηματίζεται από την πρωτεολυτική αποκοπή, λιγότερο άφθονο από το Αβ40, είναι το Αβ42, περισσότερο επιρρεπές στο σχηματισμό ινιδίων αμυλοειδούς, τα οποία συσσωρεύονται ως ένα είδος Αβ στον εγκέφαλο ενός ατόμου με νόσο του Alzheimer.
- Ένα άλλο συστατικό που υπάρχει στη νόσο του Alzheimer αντιπροσωπεύεται από νευροϊνιδιακά συστάδες που αποτελούνται από δέσμες νηματίων που υπάρχουν στο κυτταρόπλασμα των νευρώνων. Οι νευροϊνιδιακές συστάδες είναι αδιάλυτες και φαίνεται να είναι ανθεκτικές σε διαδικασίες πρωτεόλυσης ίη νίνο, παραμένοντας έτσι παρόντες σε τομές ιστού ακόμη και για μεγάλο χρονικό διάστημα μετά τον νευρωνικό θάνατο. Παρατηρώντας τη δομή, οι ινώδεις συστάδες αποτελούνται από νήματα διπλής έλικας και γραμμικά νήματα παρόμοιας σύνθεσης. Αναλύοντας τη σύνθεση, οι κλώνοι διπλής έλικας κατασκευάζονται κυρίως από υπερφωσφορυλιωμένη πρωτεΐνη tau. Το Tau είναι μια αξονική πρωτεΐνη που συνδέεται με μικροσωληνάρια που διευκολύνει τη συναρμολόγησή της.
Άλλες σημαντικές νευροπαθολογικές αλλαγές που εμφανίζονται στη νόσο του Alzheimer περιλαμβάνουν μιτοχονδριακή δυσλειτουργία, οξειδωτική νευρωνική βλάβη, συναπτική απώλεια και εκφυλισμό νευραξόνων.
Νευροχημικές πτυχές
Όπως ήδη εξηγήθηκε, το πεπτίδιο Αβ, που προέρχεται από την πρωτεολυτική αποκοπή του προδρόμου ΑΡΡ, αντιπροσωπεύει ένα νευροτοξικό συστατικό της νόσου του Alzheimer . Συγκεκριμένα, έχει υποτεθεί ότι η Αβ μπορεί να είναι σημαντική για τις φυσιολογικές λειτουργίες του εγκεφάλου και, αν ξεπεράσει ορισμένες συγκεντρώσεις, μπορεί να γίνει νευροτοξική. Επιπλέον, τόσο τα συσσωματώματα όσο και οι διάφορες ισομορφές του Αβ θα μπορούσαν να έχουν διαφορετικό βιολογικό, φυσιολογικό ή παθολογικό ρόλο, προσδιορίζοντας και συμμετέχοντας στα επόμενα στάδια της νόσου. Έχει παρατηρηθεί ότι το Αβ δρα ως νευροδιαμορφωτής, επηρεάζοντας την απελευθέρωση ορισμένων νευροδιαβιβαστών απουσία προφανών σημείων νευροτοξικότητας.
Για παράδειγμα, ο neuromodulatory ρόλο του Αβ, σε ένα φυσιολογικό πλαίσιο, θα μπορούσε να έχει μια σημαντική σημασία για τη σωστή ισορροπία του συστήματος νευροδιαβιβαστών. Είναι γνωστό ότι αυτό το σύστημα αποτελείται από νευροδιαβιβαστές, ουσίες που μεταφέρουν πληροφορίες μεταξύ των κυττάρων που αποτελούν το νευρικό σύστημα, τους νευρώνες, μέσω της συναπτικής μετάδοσης.
Σε παθολογικές καταστάσεις, από την άλλη πλευρά, η μεσολαβούμενη από την Αβ συναπτική μετάδοση μπορεί να σχετίζεται με αλλοίωση της νευροδιαβίβασης πριν από τα νευροεκφυλιστικά γεγονότα. Ως αποτέλεσμα αυτών των αλλαγών, μπορεί να προκύψουν πρώιμες γνωστικές και μη γνωστικές διαταραχές, με βάση τα συστήματα των νευροδιαβιβαστών που επηρεάζονται και τις διάφορες εμπλεκόμενες περιοχές του εγκεφάλου.
Οι αλλοιώσεις των συστημάτων νευροδιαβιβαστών και ο μηχανισμός μεταγωγής σήματος στους εγκεφάλους των ατόμων που πάσχουν από τη νόσο του Alzheimer είναι πολύ περίπλοκα. Ένα από τα συστήματα που φαίνεται ότι έχουν τροποποιηθεί αφορά το χολινεργικό σύστημα σηματοδότησης, το οποίο περιλαμβάνει τον νευροδιαβιβαστή ακετυλοχολίνη. Πράγματι, έχει αποδειχθεί ότι τα άτομα που πάσχουν από τη νόσο του Alzheimer παρουσιάζουν μειωμένη χολινεργική μετάδοση στο επίπεδο του φλοιού και του ιππόκαμπου, σημαντικές περιοχές του εγκεφάλου που είναι αφιερωμένες σε φαινόμενα όπως η εκμάθηση και η μνήμη. Εκτός από αυτό το σύστημα νευροδιαβιβαστών, έχουν παρατηρηθεί αλλοιώσεις στα συστήματα νοραδρενεργικού, σεροτονεργικού, καθώς και γλουταμικού και GABA στη νόσο του Alzheimer.
