Αν και χρησιμοποιείται στον ενικό, ο όρος πενικιλλίνη δεν αναφέρεται σε ένα μόνο φάρμακο, αλλά σε μια μεγάλη ομάδα μορίων που χρησιμοποιείται στη θεραπεία πολυάριθμων βακτηριακών λοιμώξεων.
Η ανακάλυψη της πενικιλλίνης
Η ανακάλυψη της πενικιλλίνης αποδίδεται στον ιατρό και βιολόγο Αλέξανδρο Φλέμινγκ.
Το 1928, ο Fleming διεξήγαγε έρευνα για κάποια παθογόνα βακτήρια, καλλιεργώντας τα σε ειδικές πλάκες καλλιέργειας. Μία από αυτές τις πλάκες μολύνθηκε από έναν μύκητα, Penicillium notatum (τώρα γνωστό ως Penicillium chrysogenum ). Το πράγμα που έπληξε περισσότερο τον Fleming, δεν ήταν το γεγονός ότι ο μύκητας είχε αναπτυχθεί στο μέσο καλλιέργειας, αλλά το γεγονός ότι ήταν σε θέση να σκοτώσει όλα τα βακτήρια που ήταν γύρω του, δημιουργώντας μια αύρα αναστολής της βακτηριακής ανάπτυξης γύρω στις αποικίες τους.
Ο Φλέμιγκ κατανόησε αμέσως ότι η αντιμικροβιακή δράση μπορεί να αποδοθεί σε μια ουσία που παράγεται από τον ίδιο μύκητα και την απομόνωσε σε μια προσπάθεια να προσδιοριστεί αυτή η συγκεκριμένη ουσία.
Μετά από αρκετές προσπάθειες, ο Φλέμιγκ κατάφερε τελικά να απομονώσει από τον μύκητά του ένα είδος "χυμού" και το ονόμασε πενικιλλίνη .
Ο Fleming χορήγησε την πενικιλίνη του σε ζώα μολυσμένα με τα ίδια βακτήρια που ήταν ευαίσθητα στην εν λόγω ουσία in vitro και κατάφεραν να επιτύχουν θετικά αποτελέσματα. Η επιτυχία που επιτεύχθηκε στα ζώα ώθησε τον Fleming να επιχειρήσει τη χορήγηση πενικιλίνης ακόμη και σε ασθενείς που είχαν υποστεί λοιμώξεις.
Το 1929, ο Fleming αποφάσισε να δημοσιεύσει την έρευνά του και τα αποτελέσματα των κλινικών δοκιμών του. Δυστυχώς, λόγω μιας σειράς δυσμενών συνθηκών και λόγω της αδυναμίας καθαρισμού της πενικιλίνης κατά τρόπο που να την καθιστά εφικτή σε πλήρη ασφάλεια και επίσης σε μεγάλη κλίμακα στους άνδρες, αυτό το πολλά υποσχόμενο αντιμικροβιακό φάρμακο παραμερίζεται.
Δέκα χρόνια αργότερα, μια ομάδα αγγλικών χημικών (συμπεριλαμβανομένων των Abraham, Chain, Florey και Heatley) - μετά από εκτεταμένες έρευνες και διάφορες προσπάθειες - πέτυχε επιτέλους να απομονώσει το πολύτιμο αντιβιοτικό. Το 1941, οι κλινικές δοκιμές άρχισαν να καθιερώνουν την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της πενικιλίνης σε ανθρώπινες λοιμώξεις και το 1943 ξεκίνησε την παραγωγή της σε μεγάλη κλίμακα.
Γενική δομή των πενικιλλίνων
Η πενικιλλίνη που αποκτήθηκε από τις καλλιέργειες του P. notatum, στην πραγματικότητα, δεν ήταν ένα μόνο μόριο, αλλά ένα μείγμα διαφορετικών ενώσεων που διέφεραν λόγω ορισμένων παραλλαγών στη χημική δομή τους. Η έρευνα που διεξήχθη αργότερα υπογράμμισε αυτό το γεγονός. επιπλέον, ανακαλύφθηκε ότι - κάνοντας αλλαγές στη σύνθεση του μέσου καλλιέργειας - θα μπορούσαν να ληφθούν διαφορετικά μόρια.
Ειδικότερα, ανακαλύφθηκε ότι με την προσθήκη φαινυλοξικού οξέος στο μέσο καλλιέργειας, ελήφθη πενικιλλίνη G (τώρα γνωστή ως βενζυλοπενικιλλίνη ). Εάν, από την άλλη πλευρά, υπήρχαν μεγάλες ποσότητες φαινοξυοξικού οξέος στο μέσο καλλιέργειας, ελήφθη πενικιλλίνη V (τώρα γνωστή ως φαινοξυμεθυλοπενικιλλίνη και θεωρείται ο προγονός των ανθεκτικών σε οξύ πενικιλλίνες).
Ανακαλύφθηκε επίσης ότι με την εξάλειψη ορισμένων στοιχείων από το μέσον καλλιέργειας μύκητα, μπορεί να ληφθεί ο κύριος πυρήνας όλων των πενικιλλινών: 6-αμινοπενικιλλανικό οξύ (ή 6-ΑΡΑ ).
Το 6-ΑΡΑ περιέχει μέσα του το φαρμακοφόρο πενικιλλίνης, δηλαδή εκείνο το μέρος του μορίου που προσδίδει την αντιβιοτική δραστικότητα σε αυτόν τον τύπο φαρμάκων. Αυτό το φαρμακοφόρο είναι ο δακτύλιος β-λακτάμης .
Χάρη στην ανακάλυψη της 6-APA ήταν δυνατό να ληφθούν - συνθετικά - πολυάριθμα νέα είδη πενικιλλίνης, μερικά από τα οποία χρησιμοποιούνται ακόμη στη θεραπεία.
Όσον αφορά τις εντελώς φυσικές πενικιλίνες, οι μόνοι που χρησιμοποιούνται ακόμα σήμερα στη θεραπεία είναι βενζυλοπενικιλλίνη και φαινοξυμεθυλοπενικιλλίνη.
ενδείξεις
Για αυτό που χρησιμοποιεί
Χάρη στη διαθεσιμότητα πολυάριθμων και διαφορετικών τύπων μορίων, οι πενικιλίνες ενδείκνυνται για τη θεραπεία μίας ευρείας ποικιλίας λοιμώξεων που προκαλούνται από πολλαπλά βακτηρίδια, τόσο θετικά κατά Gram όσο και αρνητικά κατά Gram.
Μηχανισμός δράσης
Οι πενικιλλίνες ασκούν την αντιβιοτική τους δράση αναστέλλοντας τη σύνθεση της πεπτιδογλυκάνης (το βακτηριακό κυτταρικό τοίχωμα).
Η πεπτιδογλυκάνη είναι ένα πολυμερές που αποτελείται από δύο παράλληλες αλυσίδες αζωτούχων υδατανθράκων, συνδεδεμένες μεταξύ τους με εγκάρσιους δεσμούς μεταξύ υπολειμμάτων αμινοξέων. Αυτοί οι εγκάρσιοι δεσμοί σχηματίζονται χάρη σε ένα συγκεκριμένο ένζυμο που ονομάζεται transamidase .
Οι πενικιλλίνες δεσμεύονται με την transammidase παρεμποδίζοντας το σχηματισμό των προαναφερθέντων εγκάρσιων δεσμών, δημιουργώντας έτσι αδύναμες περιοχές εντός της πεπτιδογλυκανικής δομής που οδηγούν σε κυτταρική λύση και τον επακόλουθο θάνατο του ίδιου του βακτηριακού κυττάρου.
Αντοχή στην πενικιλίνη
Μερικοί τύποι βακτηρίων είναι ανθεκτικοί στις πενικιλίνες χάρη στην παραγωγή ενός συγκεκριμένου ενζύμου β-λακταμάσης . Αυτό το ένζυμο είναι σε θέση να υδρολύσει τον δακτύλιο β-λακτάμης των πενικιλλίων, απενεργοποιώντας τα.
Για να ξεπεραστεί αυτό το φαινόμενο, οι πενικιλίνες μπορούν να χορηγηθούν σε συνδυασμό με άλλους συγκεκριμένους τύπους μορίων, τους αναστολείς β-λακταμάσης . Αυτές οι ενώσεις είναι ικανές να παρεμποδίζουν τη δράση βακτηριακών ενζύμων, επιτρέποντας έτσι στις πενικιλίνες να εκτελούν τη θεραπευτική τους δράση.
Ωστόσο, η ανθεκτικότητα στα αντιβιοτικά δεν προκαλείται μόνο από την παραγωγή αυτών των ενζύμων από βακτήρια, αλλά μπορεί επίσης να προκληθεί από άλλους μηχανισμούς.
Αυτοί οι μηχανισμοί περιλαμβάνουν:
- Μεταβολές στη δομή αντιβιοτικών στόχων.
- Δημιουργία και χρήση μεταβολικής οδού διαφορετικής από εκείνη που αναστέλλεται από το φάρμακο.
- Με τον τρόπο αυτό, οι μεταβολές στην κυτταρική διαπερατότητα στο φάρμακο εμποδίζουν τη διέλευση ή την προσκόλληση του αντιβιοτικού στη βακτηριακή κυτταρική μεμβράνη.
Η ανάπτυξη της αντοχής στα αντιβιοτικά έχει αυξηθεί σημαντικά τα τελευταία χρόνια, κυρίως λόγω της κατάχρησης και της κατάχρησης που γίνεται από αυτήν.
Ως εκ τούτου, ακόμη και μια τάξη μορίων τόσο τεράστια όσο και ισχυρά με αυτά των πενικιλλίνων, κινδυνεύει να γίνει όλο και πιο άχρηστη και αναποτελεσματική καθημερινά λόγω της συνεχούς ανάπτυξης πολυάριθμων ανθεκτικών βακτηριακών στελεχών.
Ταξινόμηση πενικιλλίνης
Οι πενικιλίνες ταξινομούνται γενικά σύμφωνα με την οδό χορήγησής τους, το φάσμα δράσης τους και τα χημικά και φυσικά χαρακτηριστικά τους.
Η καθυστέρηση της πενικιλίνης
Αυτές οι πενικιλλίνες βρίσκονται υπό τη μορφή αλάτων και χρησιμοποιούνται παρεντερικά.
Η αλατοποιημένη μορφή του φαρμάκου επιτρέπει μια αργή απελευθέρωση στο σώμα αφού έχει χορηγηθεί.
Αυτός ο τύπος πενικιλλίνης χρησιμοποιείται όταν απαιτείται παρατεταμένη απελευθέρωση του φαρμάκου για να διατηρηθεί η συγκέντρωση του αντιβιοτικού στο πλάσμα με την πάροδο του χρόνου.
Η βενζυλοπενικιλλίνη βενζαθίνη και η πρωταϊνική βενζυλοπενικιλλίνη αποτελούν μέρος αυτής της κατηγορίας.
Πενικιλλίνες σταθερές σε οξύ
Οι πενικιλίνες αποικοδομούνται εύκολα σε όξινο περιβάλλον, επομένως, μπορούν επίσης να υποβαθμιστούν στο εσωτερικό του στομάχου. Στην πραγματικότητα, ορισμένοι τύποι πενικιλλίνης πρέπει να χορηγούνται παρεντερικά, προκειμένου να αποφευχθεί η υποβάθμισή τους.
Κάνοντας κάποιες μικρές αλλαγές στη χημική δομή των πενικιλλίνων, είναι δυνατόν να ληφθούν σταθερά μόρια ακόμη και σε όξινο περιβάλλον, επιτρέποντας έτσι τη χορήγηση από του στόματος.
Οι πενικιλλίνες σταθερές σε οξύ προέρχονται όλες από φαινοξυμεθυλοπενικιλλίνη (πενικιλλίνη V). Αυτές περιλαμβάνουν τη φαινηνιλλίνη, την προπικιλλίνη, την φαιντενικιλλίνη και την κλομεττολλίνη .
Ανθεκτικές πενικιλίνες β-λακταμάσης
Όπως υπονοεί το όνομα, οι πενικιλλίνες που ανήκουν σε αυτή την κατηγορία είναι ανθεκτικές στη δράση των β-λακταμάσεων.
Αυτός ο τύπος πενικιλλίνης χορηγείται συνήθως παρεντερικώς.
Η μεθυσιλλίνη, η ναφθυλλίνη, η οξακιλλίνη, η κλοξακιλλίνη, η δικλοξακιλλίνη και η φλουκλοξακιλίνη ανήκουν στην κατηγορία αυτή.
Πενικιλλίνες ευρέος φάσματος
Αυτές οι πενικιλίνες έχουν ένα ευρύ φάσμα δράσης. Ως εκ τούτου, είναι χρήσιμα στη θεραπεία πολλών τύπων λοιμώξεων.
Ορισμένες από τις πενικιλίνες που ανήκουν σε αυτή την κατηγορία μπορούν να χορηγηθούν από το στόμα, ενώ άλλες χορηγούνται παρεντερικά, αλλά όλες είναι ευαίσθητες σε βακτηριακές β-λακταμάσες. Επομένως, πολύ συχνά, αυτές οι πενικιλίνες χορηγούνται σε συνδυασμό με αναστολείς β-λακταμάσης.
Η αμπικιλλίνη, η πιβαμπικιλλίνη, η βακαμπικιλλίνη, η μέταμπικιλλίνη, η αμοξικιλλίνη, η καρβενικιλλίνη, η καριντακιλλίνη, η καρβεκιλλίνη, η μεσοκλίνη, η πιπερακιλλίνη, η αζλοκιλλίνη, η σουλβενικιλλίνη, η τεμοκυλλίνη και η τικαρκιλλίνη ανήκουν στην κατηγορία αυτή.
Αναστολείς της β-λακταμάσης
Αυτές οι ενώσεις δεν είναι πενικιλλίνες, αλλά διαθέτουν χημική δομή πολύ παρόμοια με εκείνη της 6-ΑΡΑ. Είναι σε θέση να αναστέλλουν τις βακτηριακές β-λακταμάσες, αποτρέποντας έτσι την αποικοδόμηση των πενικιλλινών και επιτρέποντάς τους να εκτελέσουν τη θεραπευτική τους δράση. Επιπλέον, έχουν επίσης μια ασθενή αντιβακτηριακή δράση.
Το κλαβουλανικό οξύ, το σουλβακτάμη και το τζαζοβακτάμη είναι αναστολείς β-λακταμάσης.
Αλλεργία με πενικιλίνη
Οι πενικιλίνες είναι μια κατηγορία φαρμάκων που μπορούν εύκολα να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις. Γενικά, αυτές οι αντιδράσεις είναι ήπιας και καθυστερημένης φύσης και μπορεί να εμφανιστούν υπό μορφή εξανθήματος και κνησμού.
Πολύ σπάνια, η μισαλλοδοξία εκδηλώνεται με οξύ και σοβαρό τρόπο, αλλά - εάν συμβεί αυτό - το φάρμακο πρέπει να σταματήσει αμέσως.
Σε ασθενείς με ιστορικό οξείας και σοβαρής δυσανεξίας σε πενικιλίνη, αντενδείκνυνται επίσης θεραπείες με άλλους τύπους αντιβιοτικών β-λακτάμης (όπως για παράδειγμα θεραπεία βασισμένη σε κεφαλοσπορίνη).
Εντούτοις, μπορεί να υπάρχουν περιπτώσεις στις οποίες τα άτομα γνωρίζουν τις πενικιλίνες χωρίς να το γνωρίζουν. αυτό μπορεί να συμβεί με την πρόσληψη τροφών ή φαρμάκων μολυσμένων από αυτά τα αντιβιοτικά.
Οι πενικιλίνες πρέπει να παρασκευάζονται σε χωριστά φυτά και να διακρίνονται από εκείνες που χρησιμοποιούνται για την παραγωγή άλλων φαρμάκων, προκειμένου να αποφευχθεί η τυχαία μόλυνση και η πιθανή ευαισθητοποίηση των ατόμων που θα συνεχίσουν να παίρνουν το μολυσμένο φάρμακο.
Όσον αφορά τα τρόφιμα, ωστόσο, τα ζώα στα οποία έχουν χορηγηθεί αντιβιοτικά πρέπει να σταματήσουν να παίρνουν το φάρμακο για μεγάλο χρονικό διάστημα προτού προοριστούν για ανθρώπινη κατανάλωση.
Σε περίπτωση αλλεργίας σε πενικιλίνες, μπορούν να χορηγηθούν εναλλακτικά αντιβιοτικά, όπως η ερυθρομυκίνη (ο προγονός των μακρολιδικών αντιβιοτικών) ή η κλινδαμυκίνη (ένα αντιβιοτικό που ανήκει στην κατηγορία των λινκοσαμίδων ).
