Η σισπλατίνη είναι φάρμακο χημειοθεραπείας που ανήκει στην κατηγορία αλκυλιωτικών παραγόντων . Θεωρείται ισχυρός αντικαρκινικός παράγοντας, τόσο πολύ ώστε να περιλαμβάνεται στον κατάλογο βασικών φαρμάκων που καταρτίζεται από την Παγκόσμια Οργάνωση Υγείας.
Θεραπευτικές ενδείξεις
Η σισπλατίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί μόνη της ή σε συνδυασμό με άλλα αντικαρκινικά φάρμακα για τη θεραπεία διαφόρων τύπων όγκων, όπως:
- Καρκίνος των ωοθηκών, προχωρημένος ή μεταστατικός.
- Ο καρκίνος της ουροδόχου κύστης, προχωρημένος ή μεταστατικός.
- Καρκίνος όρχεων, προχωρημένος ή μεταστατικός
- Μικροκυτταρικός και μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα, προχωρημένος ή μεταστατικός.
- Προχωρημένος και μεταστατικός πλακώδης καρκίνος του κεφαλιού και του αυχένα.
Η σισπλατίνη είναι ιδιαίτερα αποτελεσματική στη θεραπεία του καρκίνου των όρχεων: εάν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με βλεομυκίνη (ένα κυτταροτοξικό αντιβιοτικό) ή βινμπλαστίνη (αντιμιτωτικό), οι πιθανότητες ανάκτησης αυξάνονται σημαντικά.
Η σισπλατίνη μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί σε συνδυασμό με τη θεραπεία Auger, έναν συγκεκριμένο τύπο ακτινοθεραπείας που χρησιμοποιεί δέσμες ηλεκτρονίων χαμηλής ενέργειας για την ακτινοβόληση των κακοηθών κυττάρων που αποτελούν τον όγκο.
Μελέτες που διεξήχθησαν και κλινική αποτελεσματικότητα
1. Συνδυαστική θεραπεία με σισπλατίνη στη θεραπεία του προχωρημένου μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα
Η σισπλατίνη χρησιμοποιείται συχνά σε συνδυασμό με άλλα αντικαρκινικά φάρμακα.
Η μελέτη αυτή διεξήχθη για να διαπιστωθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια των συνδυασμένων θεραπειών με πεμετρεξίδη, δοκεταξέλη και σισπλατίνη.
Εκτελέστηκε σε 97 ασθενείς με προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα. Οι ασθενείς χωρίστηκαν σε δύο ομάδες. σε μία ομάδα χορηγήθηκε σισπλατίνη σε συνδυασμό με πεμετρεξίδη (παράγοντα αντιμεταβολίτη ), ενώ στην άλλη ομάδα δόθηκε σισπλατίνη σε συνδυασμό με ντοσεταξέλη ( αντιμιτωτικό παράγοντα).
Η μελέτη έδειξε ότι οι δύο θεραπευτικές στρατηγικές έχουν την ίδια αποτελεσματικότητα. Ωστόσο, η θεραπεία με πεμετρεξίδη και σισπλατίνη έδειξε σημαντικά χαμηλότερη συχνότητα εμφάνισης παρενεργειών - όπως λευκοπενία, αναιμία, θρομβοπενία, ναυτία και έμετο - σε σύγκριση με τη θεραπεία με docetaxel.
2. Θεραπεία συνδυασμού με σισπλατίνη, φθοροουρακίλη και γαλάκτωμα elemi στη θεραπεία του προχωρημένου γαστρικού καρκίνου
Το Elemi είναι μια ελαιορητίνη που αποκτάται με τη σκάλισμα του κορμού των φυτών που ανήκουν στην οικογένεια Burseraceae .
Σε αυτή τη μελέτη, 64 ασθενείς - που πάσχουν από προχωρημένο γαστρικό καρκίνο - υποβλήθηκαν σε συνδυασμένη θεραπεία βασισμένη σε σισπλατίνη και φθοροουρακίλη στην οποία προστέθηκε από του στόματος χορήγηση γαλακτώματος elemi. Η μελέτη έδειξε ότι ο συνδυασμός φαρμάκου-γαλακτώματος μπορεί να βελτιώσει σημαντικά την θεραπευτική αποτελεσματικότητα της θεραπείας χωρίς να αυξάνει τις ανεπιθύμητες αντιδράσεις. Στην πραγματικότητα, με τη θεραπεία με σισπλατίνη και φθοροουρακίλη, το ποσοστό επιβίωσης ενός έτους ήταν 45%. με την προσθήκη του γαλακτώματος, ωστόσο, το ποσοστό επιβίωσης φαίνεται να αυξάνεται σε 56%.
3. Μείωση των παρενεργειών που προκαλεί η σισπλατίνη μετά τη λήψη Vetiver oil
Η χρήση της σισπλατίνης, παρά την αποτελεσματικότητά της, είναι περιορισμένη εξαιτίας των βαριών παρενεργειών που προκαλεί.
Σκοπός αυτής της μελέτης ήταν η διερεύνηση των προστατευτικών επιδράσεων του πετρελαίου Vetiver Java . Η αξιολόγηση διεξήχθη σε ποντίκια ελβετικού αλμπίνο στα οποία χορηγήθηκε έλαιο Vetiver από του στόματος, επί επτά ημέρες, πριν από τη χορήγηση σισπλατίνης. Μετά από αυτή την περίοδο χορηγήθηκε το φάρμακο. Η μελέτη κατέδειξε σημαντική εξασθένιση της νεφρικής τοξικότητας και επαγόμενη από σισπλατίνη μυελοκαταστολή. Η μελέτη αυτή, επομένως, επισημαίνει τις ενδιαφέρουσες προστατευτικές δυνατότητες του ελαίου Vetiver έναντι των παρενεργειών που προκαλούνται από τη θεραπεία με σισπλατίνη.
προειδοποιήσεις
Η σισπλατίνη πρέπει να χορηγείται υπό στενή παρακολούθηση από γιατρό που ειδικεύεται στη χορήγηση αντικαρκινικών χημειοθεραπευτικών παραγόντων.
Το φάρμακο συσκευάζεται σε σκοτεινές φιάλες ως φωτοευαίσθητο. πρέπει να κρατιέται μακριά από το φως.
Η σισπλατίνη είναι ικανή να αντιδράσει με μεταλλικό αλουμίνιο για να σχηματίσει ένα μαύρο ίζημα πλατίνης. Συνεπώς, το φάρμακο πρέπει να χορηγείται χωρίς τη χρήση βελόνων, συριγγών και καθετήρων που περιέχουν αλουμίνιο.
Πριν, κατά τη διάρκεια και μετά από ολόκληρη την περίοδο της θεραπείας θα πρέπει να παρακολουθούνται οι νεφρικές, ηπατικές, αιμοποιητικές (ποσότητα αιμοκυττάρων) και ηλεκτρολυτών ορού (ασβέστιο, μαγνήσιο, νάτριο, κάλιο).
αλληλεπιδράσεις
Η χορήγηση σισπλατίνης σε συνδυασμό με άλλες νεφροτοξικές ουσίες (δηλ. Τοξικές για τους νεφρούς) - όπως, για παράδειγμα, κεφαλοσπορίνες, αμινογλυκοσίδες ή μέσα αντίθεσης - ενισχύει την τοξική επίδραση στους νεφρούς.
Κατά τη διάρκεια και μετά τη θεραπεία με σισπλατίνη συνιστάται να χρησιμοποιείτε προσεκτικά και άλλα φάρμακα που εκκρίνονται κυρίως μέσω των νεφρών.
Η ταυτόχρονη χορήγηση ωτοτοξικών φαρμάκων (τοξικών για το αυτί) - όπως οι αμινογλυκοσίδες και τα διουρητικά του βρόχου - μπορεί να εντείνει την τοξικότητα της σισπλατίνης στο αυτί.
Το ifosfamide ( αντικαρκινικός παράγοντας αλκυλίωσης ) μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο απώλειας της ακοής λόγω θεραπείας με σισπλατίνη.
Η ταυτόχρονη χρήση μυελοκατασταλτικών φαρμάκων ή ακτινοθεραπείας μπορεί να αυξήσει την μυελοκατασταλτική δράση της σισπλατίνης.
Εάν η σισπλατίνη χορηγείται σε συνδυασμό με βινβλαστίνη ή βλεομυκίνη μπορεί να προκαλέσει το φαινόμενο του Raynaud.
Η ταυτόχρονη χορήγηση σισπλατίνης και ντοσεταξέλης μπορεί να προκαλέσει νευροτοξικές επιδράσεις (τοξικές για το νευρικό σύστημα) οι οποίες είναι πιο σοβαρές από εκείνες που προκαλούνται από την απλή χρήση των δύο φαρμάκων.
Η αποτελεσματικότητα της σισπλατίνης μπορεί να μειωθεί με τη λήψη ορισμένων χηλικών παραγόντων, όπως για παράδειγμα η πενικιλλαμίνη .
Παρενέργειες
Οι παρενέργειες που οφείλονται στη χορήγηση σισπλατίνης μπορεί να ποικίλλουν ανάλογα με τη χορηγούμενη δόση και ανάλογα με το αν το φάρμακο χρησιμοποιείται μόνο του ή σε συνδυασμό χημειοθεραπεία. Επιπλέον, υπάρχει μεγάλη ποικιλία απόκρισης ακόμη και μεταξύ ενός ατόμου και ενός άλλου.
Τα παρακάτω είναι μερικές από τις παρενέργειες της θεραπείας με σισπλατίνη.
Η νεφροτοξικότητα
Η σισπλατίνη είναι εξαιρετικά νεφροτοξική (τοξική για τα νεφρά), ειδικά σε ασθενείς με προϋπάρχουσα νεφρική δυσλειτουργία. Η νεφροτοξικότητα της σισπλατίνης είναι μια παρενέργεια που περιορίζει τη δόση : αυτό σημαίνει ότι αυτός ο τύπος τοξικότητας μειώνει τη δόση του φαρμάκου που μπορεί να χορηγηθεί στον ασθενή.
Η νευροτοξικότητα
Η νευροτοξικότητα που προκαλείται από τη σισπλατίνη εξαρτάται από τη δόση, δηλαδή αυξάνει με την αύξηση της πρόσληψης φαρμάκου. Μπορεί να εκδηλωθεί με την εμφάνιση της παραισθησίας (απώλεια ευαισθησίας στα άκρα ή σε άλλες περιοχές του σώματος), της αφαίρεσης του προσώπου (απώλεια των αντανακλαστικών) και της απώλειας ιδιοδεκτικότητας, δηλαδή της απώλειας της ικανότητας να αντιλαμβάνεται και να αναγνωρίζει τη θέση του σώματος του χώρο.
Θα πρέπει να διενεργούνται τακτικοί νευρολογικοί έλεγχοι κατά τη διάρκεια και μετά τη θεραπεία με σισπλατίνη.
ωτοτοξικότητα
Συνήθως εμφανίζεται με τη μορφή εμβοής (σφύριγμα, βουητό, θρόισμα ή παλμός στο αυτί) και / ή με απώλεια ακοής . Η απώλεια ακοής μπορεί να είναι μονομερής ή διμερής και τείνει να γίνει πιο σοβαρή με επαναλαμβανόμενες δόσεις. Δεν υπάρχουν αποτελεσματικές θεραπείες για την πρόληψη αυτής της παρενέργειας, η οποία μπορεί να είναι πιο έντονη στα παιδιά παρά στους ενήλικες.
Ένας προσεκτικός ακουομετρικός έλεγχος πρέπει να διεξάγεται πριν από την έναρξη της θεραπείας με σισπλατίνη και μεταξύ μίας και της άλλης χορήγησης.
Η μυελοκαταστολή
Η σισπλατίνη μπορεί να προκαλέσει μυελοκαταστολή, η οποία είναι να προάγει την καταστολή του μυελού των οστών . Αυτή η καταστολή έχει ως αποτέλεσμα μειωμένη αιματοποίηση (μειωμένη σύνθεση των κυττάρων του αίματος).
Η μειωμένη σύνθεση των κυττάρων του αίματος μπορεί να οδηγήσει σε:
- αναιμία (μειωμένη ποσότητα αιμοσφαιρίνης στο αίμα).
- λευκοπενία (μειωμένος αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων) με συνακόλουθη αυξημένη ευαισθησία στη σύσπαση της λοίμωξης .
- θρομβοπενία (μειωμένος αριθμός αιμοπεταλίων) με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας.
Η μυελοκαταστολή είναι δοσοεξαρτώμενη παρενέργεια.
Ναυτία και έμετος
Η σισπλατίνη είναι ένα ισχυρό εμετογόνο (προκαλεί εμετό) και - εκτός αν χορηγούνται αντιεμετικά (antivomito) - αυτή η παρενέργεια εμφανίζεται σχεδόν πάντα.
Γενικά, για την πρόληψη αυτού του αποτελέσματος, αντιεμετικά (όπως για παράδειγμα, ονδανσέντρον ) χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με κορτικοστεροειδή (όπως για παράδειγμα δεξαμεθαζόνη ).
Ηλεκτρολυτικές διαταραχές
Η σισπλατίνη μπορεί να προκαλέσει υπομαγνησιαιμία, υποκαλιαιμία και υπασβεστιαιμία ή - αντίστοιχα - μείωση των επιπέδων μαγνησίου, καλίου και ασβεστίου στο αίμα.
Καρδιακές διαταραχές
Η θεραπεία με σισπλατίνη μπορεί να προκαλέσει καρδιακές αρρυθμίες, συμπεριλαμβανομένης της βραδυκαρδίας και της ταχυκαρδίας . Συγκεκριμένα, αυτά τα αποτελέσματα έχουν παρατηρηθεί όταν η σισπλατίνη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με άλλα κυτταροτοξικά φάρμακα.
Μπορεί να εμφανιστεί υπέρταση και, σε ορισμένες περιπτώσεις, έμφραγμα του μυοκαρδίου μπορεί να εμφανιστεί ακόμη και λίγα χρόνια μετά το τέλος της θεραπείας.
Αγγειακές παθολογίες
Είναι πολύ συνηθισμένο ότι μπορεί να εμφανιστεί φλεβίτιδα στην περιοχή όπου εγχέεται σισπλατίνη.
Μπορεί επίσης να εμφανιστεί εγκεφαλική ή μυοκαρδιακή ισχαιμία .
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος
Δύσπνοια, αναπνευστική ανεπάρκεια και, σε ορισμένες περιπτώσεις, πνευμονία μπορεί να εμφανισθεί μετά από θεραπεία με σισπλατίνη.
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
Η σισπλατίνη μπορεί να προκαλέσει αλλοίωση της ηπατικής λειτουργίας και αύξηση των επιπέδων τρανσαμινασών στο αίμα (ένζυμα που χρησιμοποιούνται ως δείκτες για την ανίχνευση πιθανής ηπατικής βλάβης) και χολερυθρίνη (μια κίτρινη χρωστική που περιέχεται στη χολή, που παράγεται από τον καταβολισμό της αιμοσφαιρίνης).
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Ερύθημα, έλκη και εξανθήματα μπορεί να εμφανιστούν στην περιοχή όπου εγχύθηκε σισπλατίνη. Επιπλέον, μπορεί να εμφανιστεί αλωπεκία .
Μηχανισμός δράσης
Ο σισπλατίνη - όπως όλοι οι αλκυλιωτικοί παράγοντες - είναι σε θέση να σχηματίσει δεσμούς με τους δύο κλώνους που συνθέτουν το DNA.
Το DNA αποτελείται από δύο κλώνους ενωμένους μεταξύ τους για να σχηματίσουν μια διπλή έλικα.
Το DNA αποτελείται από πολλά μονομερή, που ονομάζονται νουκλεοτίδια. Υπάρχουν τέσσερις τύποι νουκλεοτιδίων: αδενίνη (Α), γουανίνη (G), κυτοσίνη (C) και θυμίνη (Τ), που συνδυάζονται με αποκλειστικά ζεύγη AT (αδενίνη-θυμίνη) και CG (κυτοσίνη-γουανίνη) .
Η αλληλουχία των βάσεων που υπάρχουν κατά μήκος του μορίου DNA φέρει τη γενετική πληροφορία.
Ο διπλός κλώνος του DNA αποτελείται από τέσσερις θεμελιώδεις μονάδες που ονομάζονται αζωτούχες βάσεις : αυτά τα μόρια είναι κυτοσίνη, θυμίνη, αδενίνη και γουανίνη. Η σισπλατίνη εκτελεί την κυτταροτοξική δράση της με πρόσδεση σε ένα άτομο αζώτου που υπάρχει στη δομή γουανίνης, αλλά είναι επίσης ικανό να σχηματίζει δεσμούς με αδενίνη. Η δέσμευση της σισπλατίνης σε ίνες DNA αποτρέπει την μεταγραφή και την αντιγραφή της, καταδικάζοντας τα κύτταρα για να ικανοποιήσουν τον μηχανισμό προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου ( απόπτωση ).
Τρόπος χρήσης - Δοσολογία
Η σισπλατίνη είναι ένα διαυγές, ανοικτό κίτρινο υγρό. Η χορήγηση γίνεται συνήθως με ενδοφλέβια έγχυση για 6-8 ώρες.
Η δόση της χορηγούμενης σισπλατίνης εξαρτάται από τον τύπο του καρκίνου που προορίζεται να θεραπευτεί και το εάν το φάρμακο χρησιμοποιείται μόνο του ή σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα.
μονοθεραπεία
Η μονοθεραπεία με σισπλατίνη μπορεί να χορηγηθεί με δύο διαφορετικούς τρόπους:
- Ενιαία δόση, σε ποσότητα που κυμαίνεται από 50 έως 120 mg / m2 σωματικής επιφάνειας κάθε 3-4 εβδομάδες.
- Οι δόσεις χωρίζονται σε ποσότητα που κυμαίνεται από 15 έως 20 mg / m2 την ημέρα, για πέντε συνεχείς ημέρες, κάθε 3-4 εβδομάδες.
Αυτές οι δόσεις μπορούν να χορηγηθούν τόσο σε ενήλικες όσο και σε παιδιά.
Χημειοθεραπεία
Εάν η σισπλατίνη χρησιμοποιείται σε συνδυασμένη χημειοθεραπεία, η χορηγούμενη δόση πρέπει να μειωθεί. Συνήθως, η συνήθης δόση είναι 20 mg / m2 ή περισσότερο, χορηγούμενη ως εφάπαξ δόση, κάθε 3-4 εβδομάδες.
Στην περίπτωση της θεραπείας του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας, η σισπλατίνη χρησιμοποιείται συνήθως σε συνδυασμό με ακτινοθεραπεία. Στην περίπτωση αυτή, η συνήθης χορηγούμενη δόση είναι 40 mg / m2 την εβδομάδα, για έξι εβδομάδες.
Λόγω της νεφρικής τοξικότητας της σισπλατίνης, η χορηγούμενη δόση θα πρέπει να μειώνεται σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.
Για να αποφευχθεί, ή τουλάχιστον να περιέχεται, νεφρική βλάβη που προκαλείται από σισπλατίνη, οι ασθενείς πρέπει να ενυδατωθούν με διαλύματα που περιέχουν χλωριούχα. Μπορούν να χορηγηθούν αλατούχα ή δινουρητικά μαννιτόλης για την προώθηση της συνεχούς έκλυσης φαρμάκου κατά τη διάρκεια και μετά τη θεραπεία.
Εγκυμοσύνη και θηλασμός
Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα σχετικά με τη χρήση της σισπλατίνης από έγκυες γυναίκες, αλλά υπάρχει υποψία ότι μπορεί να προκαλέσει σοβαρές γενετικές ανωμαλίες.
Ωστόσο, οι μελέτες σε ζώα έδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα και καρκινογένεση με βάση τη διαπλακέντρηση . Η σισπλατίνη μπορεί επομένως να είναι τοξική για το έμβρυο όταν χορηγείται σε έγκυο γυναίκα, γι 'αυτό είναι πολύ ενδεδειγμένο να αποφεύγεται η χρήση της.
Πρέπει να λαμβάνονται προφυλάξεις και από τα δύο φύλα για την αποφυγή εγκυμοσύνης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με σισπλατίνη και τουλάχιστον έξι μήνες μετά το πέρας της θεραπείας.
Εφόσον η σισπλατίνη απεκκρίνεται επίσης μέσω του μητρικού γάλακτος, δεν συνιστάται για θηλασμό.
Αντενδείξεις
Η χρήση της σισπλατίνης αντενδείκνυται σε ασθενείς που είναι αλλεργικοί στο ίδιο το φάρμακο ή σε άλλες ενώσεις που περιέχουν πλατίνα.
Η σισπλατίνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με μυελοκαταστολή, σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία και σε ασθενείς με αφυδάτωση. Αντενδείκνυται επίσης σε ασθενείς με μειωμένη ακοή.
Ανακάλυψη της σισπλατίνης
Όπως και πολλές από τις ανακαλύψεις που επανάστασαν τον κόσμο της χημείας και της ιατρικής, η ανακάλυψη της κυτταροτοξικής δράσης της σισπλατίνης πραγματοποιήθηκε επίσης τυχαία.
Αρχικά, η σισπλατίνη περιγράφηκε για πρώτη φορά το 1845 από τον Ιταλό χημικό Michele Peyrone και για μεγάλο χρονικό διάστημα ήταν γνωστή ως "χλωριούχο Peyrone".
Το πείραμα διεξήχθη σε βακτηριακές καλλιέργειες Escherichia coli που επωάστηκαν σε ένα μέσο καλλιέργειας που περιείχε χλωριούχο αμμώνιο (απαραίτητο για βακτηριακή ανάπτυξη) μέσα σε θάλαμο που περιείχε δύο ηλεκτρόδια πλατίνας.
Οι επιστήμονες παρατήρησαν ότι όταν εφαρμόστηκε το ηλεκτρικό πεδίο, σταμάτησε ο βακτηριακός αναδιπλασιασμός. Η ανάπτυξη των βακτηριδίων δεν διακόπτεται, αλλά αυτά δεν αυξήθηκαν πιο φυσιολογικά, αλλά μάλλον ασυνήθιστα. Οι επιστήμονες κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι με την εφαρμογή του ηλεκτρικού πεδίου δημιουργήθηκαν χημικά είδη που θα μπορούσαν να μεταβάλουν την ανάπτυξη των βακτηρίων και να εμποδίσουν την αναπαραγωγή. Οι μελέτες του Rosenberg συνεχίστηκαν μέχρι να καταλάβει ότι η κυτταροτοξική δράση οφειλόταν στον σχηματισμό οργανομεταλλικού συμπλέγματος: σισπλατίνη .
Ακολούθως, πραγματοποιήθηκαν πολυάριθμες μελέτες για την εκτίμηση της δυνατότητας της σισπλατίνης στη θεραπεία όγκων.
Τον Δεκέμβριο του 1978, η Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων ενέκρινε τη χρήση σισπλατίνης για τη θεραπεία του καρκίνου των όρχεων και των ωοθηκών και το επόμενο έτος εγκρίθηκε σε άλλες ευρωπαϊκές χώρες.
