γενικότητα
Η θεραπεία της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας (CML) περιλαμβάνει διάφορες θεραπευτικές επιλογές, ικανές να διατηρήσουν την ασθένεια υπό έλεγχο για παρατεταμένες χρονικές περιόδους. Η εκτέλεση αναλύσεων ρουτίνας στο αίμα και το μυελό των οστών και η συχνή αξιολόγηση ενός ειδικού αιματολόγου ή ογκολόγου επιτρέπουν την παρακολούθηση της εξέλιξης του νεοπλάσματος.
Από τα αποτελέσματα των ιατρικών ερευνών (μετρήσεις αίματος, κυτταρογενετικές και μοριακές εξετάσεις) είναι κατανοητό:
- Ο βαθμός αποτελεσματικότητας της θεραπείας με την πάροδο του χρόνου και η εξέλιξη της θεραπευτικής απόκρισης.
- Εάν η νόσος δεν ανταποκρίνεται πλέον στα φάρμακα (αντίσταση στη θεραπεία).
Παρακολούθηση και ανταπόκριση στη θεραπεία
Η σωστή παρακολούθηση της πορείας της παθολογίας είναι θεμελιώδους σημασίας για την επαλήθευση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας και για την άμεση επέμβαση σε περίπτωση αποτυχίας της θεραπείας.
Η κυτταρογενετική ανάλυση και οι έρευνες μοριακής βιολογίας χρησιμοποιούνται, εκτός από διαγνωστικούς σκοπούς, και για την αξιολόγηση του βαθμού απόκρισης στο θεραπευτικό πρωτόκολλο και για την επισήμανση της πιθανής ανθεκτικότητας της νόσου μετά τη θεραπεία ( μελέτη της ελάχιστης υπολειμματικής νόσου ):
- Πλήρης αιματολογική απόκριση : όταν η θεραπεία αρχίζει να παράγει ένα αποτέλεσμα, ο αριθμός των λευχαιμικών κυττάρων μειώνεται. Οι αιματολογικές εξετάσεις δεν είναι πλέον σε θέση να ανιχνεύσουν τους ανώμαλους κλώνους, αλλά αυτό είναι δυνατό με την κυτταρογενετική ανάλυση.
- Πλήρης Κυτταρογενετική Ανταπόκριση : επιτυγχάνεται όταν η παρουσία του χρωμοσώματος Philadelphia (Ph) δεν ανιχνεύεται πλέον με συμβατική κυτταρογενετική ανάλυση (τυπική προσέγγιση για την παρακολούθηση της απόκρισης στη θεραπεία) ή με in situ φθορίζουσα υβριδίωση (FISH), μια τεχνική που αξιολογεί το ποσοστό Ph + κύτταρα μυελού των οστών. Η κυτταρογενετική ανάλυση, που διεξάγεται σε αναρροφημένο δείγμα μυελού των οστών, είναι επίσης η μόνη μέθοδος για τον προσδιορισμό της παρουσίας οποιωνδήποτε χρωμοσωμικών αλλοιώσεων, επιπλέον του χρωμοσωματιδίου της Φιλαδέλφειας, με προγνωστικό ρόλο.
- Πλήρης Μοριακή Ανταπόκριση : επιτυγχάνεται όταν η μοριακή ανάλυση δεν είναι σε θέση να ανιχνεύσει την έκφραση του υβριδικού γονιδίου BCR / ABL. Η θεραπεία αποδείχθηκε αποτελεσματική και τα μοριακά σήματα που προάγουν την παραγωγή πρωτεϊνών bcr-abl είναι τόσο χαμηλά ώστε δεν μπορούν να ανιχνευθούν ακόμη και με πολύ ευαίσθητες μοριακές εξετάσεις. Αυξημένα επίπεδα μεταγραφής, τα οποία παρακολουθούνται, μπορεί να υποδηλώνουν απώλεια απόκρισης στη θεραπεία.
Η επίτευξη αυτών των αποτελεσμάτων είναι ένα πολύ σημαντικό αποτέλεσμα: πολλές μελέτες δείχνουν ότι οι ασθενείς, με πλήρη κυτταρογενετική και μοριακή απόκριση, έχουν πολύ μεγάλη πιθανότητα να επιβιώσουν για μεγάλο χρονικό διάστημα χωρίς να προχωρήσουν στην επιταχυνόμενη ή / και τη βλαστική φάση.
Πολλοί παράγοντες μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματικότητα της θεραπείας και γι 'αυτό, στα αρχικά στάδια, καλό είναι να προχωρήσετε σε εξετάσεις μετά από 3, 6, 12 και 18 μήνες.
Οι πληροφορίες που αποκτήθηκαν μέχρι στιγμής από τις κλινικές μελέτες, οι οποίες καθορίζουν τη βέλτιστη ανταπόκριση και αποτυχία σε διαφορετικούς χρόνους της θεραπείας, έχουν οδηγήσει στη διαμόρφωση ενός συστήματος παρακολούθησης, το οποίο πρέπει να ακολουθείται για την σωστή διαχείριση του ασθενούς (ενδείξεις που προτείνει η Ευρωπαϊκή Λευχαιμία-Net ):
| Χρόνος που πέρασε από την έναρξη της θεραπείας | Θεμελιώδη βήματα της βέλτιστης αντίδρασης στη θεραπεία | Έρευνες που πρέπει να διεξαχθούν |
| 3 μήνες | Πλήρης αιματολογική απόκριση : ο αριθμός των λευκών αιμοσφαιρίων και των αιμοπεταλίων ομαλοποιείται, δεν ανιχνεύονται βλάστες και ο σπλήνας είναι κανονικού μεγέθους. | CBC |
| Μικρή κυτταρογενετική απόκριση : το% των κυττάρων που φέρουν χρωμόσωμα Philadelphia + πέφτει στο 65%. | Συμβατική κυτταρογενετική ανάλυση και FISH | |
| 6 μήνες | Αυξημένη κυτταρογενετική απόκριση : το% των χρωμοσωμικών κυττάρων Philadelphia + είναι μικρότερο από 35%. | Συμβατική κυτταρογενετική ανάλυση και FISH |
| 12 μήνες | Πλήρης κυτταρογενετική απόκριση : δεν ανιχνεύονται κύτταρα Philadelphia + στο αίμα ή στο μυελό των οστών. | Συμβατική κυτταρογενετική ανάλυση και FISH |
| 18 μήνες | Πλήρης μοριακή απόκριση : Οι έρευνες PCR είναι πολύ χαμηλά επίπεδα γονιδίων BCR / ABL. | Ποσοτική μοριακή ανάλυση στο περιφερικό αίμα (PCR) |
Ο αιματολόγος (ή ογκολόγος) θα είναι σε θέση να καθορίσει ορισμένους στόχους και να επαληθεύσει την αποτελεσματικότητα της θεραπείας στη συγκεκριμένη κλινική περίπτωση, καθώς οι ασθενείς αντιδρούν διαφορετικά στη θεραπεία και δεν μπορούν όλοι να φτάσουν στα βέλτιστα θεραπευτικά ορόσημα εντός της αναμενόμενης χρονικής περιόδου .
Θεραπευτικές επιλογές
Ο κύριος στόχος της θεραπείας για τη ΧΜΛ είναι η επίτευξη πλήρους μοριακής ύφεσης : η ασθένεια ελέγχεται από τη θεραπεία (ακόμη και αν δεν εξαφανίζεται τελείως) και ο αριθμός των παθολογικών κλώνων που παράγονται είναι επαρκώς περιορισμένος ώστε να μην προκαλεί συμπτώματα. Αν και δεν είναι δυνατό για τους περισσότερους ανθρώπους να εξαλείψουν εντελώς τα κύτταρα λευχαιμίας, η θεραπεία μπορεί να βοηθήσει στην επίτευξη μακράς διαγραφής της νόσου.
Οι θεραπευτικοί στόχοι μπορεί να περιλαμβάνουν:
- Περιορίστε την εκδήλωση συμπτωμάτων χρόνιας μυελογενής λευχαιμίας.
- Επαναφέρετε τις φυσιολογικές παραμέτρους της μέτρησης των
- Μειώστε τον αριθμό των θετικών κυττάρων λευχαιμίας για το χρωμόσωμα Philadelphia (Ph +) και τα μοριακά σήματα (μεταγραφές BCR / ABL).
- Στόχος της εξαφάνισης των χρωμοσωμάτων της Φιλαδέλφειας + (πλήρης κυτταρογενετική αντίδραση).
Συμβατικά αντιβλαστικά φάρμακα
Ορισμένα αντιβλαστικά φάρμακα, όπως η βουσουλφάνη (παράγοντας αλκυλίωσης) και η υδροξυουρία (ειδικός αναστολέας της σύνθεσης ϋΝΑ), έχουν χρησιμοποιηθεί, ιδιαίτερα στο παρελθόν, για να επιτευχθεί κυτταροδιαμόρφωση και έλεγχος της νόσου στη χρόνια φάση. Η συμβατική θεραπεία οδήγησε σε βελτίωση της ποιότητας ζωής, αλλά δεν μπόρεσε να αλλάξει σημαντικά το φυσικό ιστορικό της νόσου ούτε να εμποδίσει την πρόοδό της στην επιταχυνόμενη / βλαστική φάση.
Ανασυνδυασμένη ιντερφερόνη-α
Από τις αρχές της δεκαετίας του 1980, η εισαγωγή στην κλινική πρακτική των ιντερφερονών μας επέτρεψε να παρατηρήσουμε, εκτός από τη μείωση και την ομαλοποίηση της ποσόστωσης των κοκκιοκυττάρων, την επίτευξη της αρνητικοποίησης των κυτταρογενετικών και μοριακών εξετάσεων, προκαλώντας μεγαλύτερη διάρκεια της χρόνιας φάσης, με επακόλουθη μείωση της εξέλιξης σε επιταχυνόμενη ή / και βλαστική φάση. Η ιντερφερόνη-άλφα έχει μειώσει το ρόλο της συμβατικής CML θεραπείας: αυτό το φάρμακο είναι ικανό να προκαλέσει πλήρη κυτταρογενετική απόκριση σε 20-30% των ασθενών, συγκεκριμένα να παρεμβαίνει στην μετάφραση πολλαπλασιαστικών σημάτων σε Ph + κύτταρα και να αναστέλλει πολλαπλασιασμό προγονικών κυττάρων όγκου. Η ιντερφερόνη-άλφα δρα επίσης με έναν έμμεσο μηχανισμό στην επιβίωση των λευχαιμικών κυττάρων, μειώνοντας την κυτταρική προσκόλληση και ενισχύοντας τη δραστηριότητα των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος.
Ένας περιορισμός στη χρήση αυτού του φαρμάκου δίνεται από τη μη αμελητέα τοξικότητά του. Οι παρενέργειες της ιντερφερόνης περιλαμβάνουν κόπωση, πυρετό και απώλεια βάρους. Προκειμένου να βελτιωθούν τα επιτευχθέντα αποτελέσματα, η ιντερφερόνη έχει συσχετισθεί με άλλους κυτταροτοξικούς παράγοντες. Μόνο η σύνδεση της ιντερφερόνης με κυτοσίνη αραβινοζίτη ( ARA-C ) έχει αποδειχθεί ότι προσφέρει καλύτερα αποτελέσματα από την ιντερφερόνη μόνη της αλλά χωρίς ένα προφανές πλεονέκτημα επιβίωσης.
Αλλογενής μεταμόσχευση μυελού των οστών
Η μεταμόσχευση βλαστοκυττάρων από έναν υγιή δότη συμβατό με τον δέκτη (αλλογενής μεταμόσχευση) αντιπροσωπεύει εδώ και χρόνια την πιο συχνή θεραπευτική ένδειξη και σήμερα είναι η μοναδική θεραπεία που μπορεί να εξαλείψει οριστικά το νεόπλασμα.
Η διαδικασία αυτή, εάν εκτελείται στη χρόνια φάση, μπορεί να επιτρέψει μια πενταετή επιβίωση χωρίς ασθένεια σε περίπου 50% των περιπτώσεων.
Η αλλογενής μεταμόσχευση μυελού των οστών περιλαμβάνει μια πρώτη φάση καταστροφής όλων (ή σχεδόν όλων) Ph + κυττάρων μέσω κλινικής θεραπείας (χημειοθεραπεία σε συνδυασμό με ακτινοβόληση ολόκληρου του σώματος), ακολουθούμενη από την ανασύσταση του αιματοποιητικού μυελού από τα αρχέγονα κύτταρα του δότη . Επιπλέον, τα λεμφοκύτταρα του μυελού δότη συμβάλλουν στον έλεγχο και / ή την εξάλειψη οποιωνδήποτε Ph + κυττάρων με ανοσο-μεσολαβούμενη επίδραση που ονομάζεται αντίδραση μοσχεύματος έναντι λευχαιμίας ( μοσχεύματος έναντι λευχαιμίας ). Η ανταπόκριση στη θεραπεία μπορεί να παρακολουθηθεί με αξιολόγηση της εξαφάνισης ή μη των μοριακών μεταβολών που είναι χαρακτηριστικές της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας. Το αλλογενές μεταμόσχευμα μυελού αντιπροσωπεύει τη θεραπευτική αγωγή ικανή να «επουλώσει» τη ΧΜΛ, αλλά δυστυχώς περιλαμβάνει ένα μερίδιο αποτυχιών λόγω μοιραίας και / ή επαναλαμβανόμενης τοξικότητας. Αυτή η διαδικασία είναι στην πραγματικότητα πολύ απαιτητική και μπορεί να επηρεαστεί από την ηλικία του ασθενούς και την αρχαιότητα της μεταμόσχευσης (μήνες ή χρόνια μετά τη διάγνωση της χρόνιας φάσης): λόγω του δυνητικού κινδύνου, είναι εφικτή μόνο σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 55 ετών χρόνια, χωρίς περαιτέρω παθολογίες. Η αλλογενής μεταμόσχευση είναι επομένως μια πραγματική θεραπευτική ευκαιρία μόνο για μια μειοψηφία ασθενών με ΧΜΛ (επίσης λαμβάνοντας υπόψη τις δυσκολίες εύρεσης συμβατού δότη βλαστικών κυττάρων).
Πιο πρόσφατα, έχει προταθεί αυτομεταμόσχευση σε άτομα με χρόνια μυελογενή λευχαιμία που δεν είναι επιλέξιμα για αλλομοσχεύματα (ηλικία, έλλειψη δότη, απόβλητα κ.λπ.). Ο μυελός των οστών του ασθενούς, που επανακαλύπτεται μετά από επαρκή σκόπιμη κυτταροκτόνο θεραπεία για Ph + κύτταρα (με αντιβλαστική + ιντερφερόνη), θα ανασυσταθεί με επικρατούσα επαναδιαστολή Ph-κυττάρων.
Η μεσυλική ιματινίμπη (Glivec®)
Το ιστορικό της θεραπείας της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας έχει επανεμφανιστεί με την εισαγωγή του πρώτου αναστολέα κινάσης τυροσίνης (Imatinib mesylate), ο οποίος συνέβαλε σημαντικά στη βελτίωση της ποιότητας ζωής των ασθενών.
Το imatinib είναι ένας ειδικός αναστολέας της BCR / ABL, σχεδιασμένος μετά την κατανόηση της μοριακής βιολογίας της νόσου και που χρησιμοποιείται στη θεραπεία χρόνιας λευχαιμίας Ph +.
Το φάρμακο είναι ικανό να προκαλέσει πλήρη μοριακή κυτταρογενετική ύφεση σε 80-90% των ασθενών και είναι επίσης δραστικό σε μυελοειδή νεοπλάσματα με ηωσινοφιλία και εμπλοκή με PDGRF (αυξητικός παράγοντας που προέρχεται από αιμοπετάλια, μιτογόνο ορού που εμπλέκεται σε πολλές ασθένειες, προάγει τη χημειοταξία και την ικανότητα πολλαπλασιασμού).
Η ιστιτινίμ δεσμεύει εκλεκτικά τη δράση της κινάσης τυροσίνης BCR / ABL μέσω ενός μηχανισμού αναστολής ΑΤΡ: το φάρμακο δεσμεύει το υψηλής ενέργειας μόριο (ΑΤΡ) που είναι διαθέσιμο στην ειδική περιοχή της BCR / ABL κινάσης, αποτρέποντας τη φωσφορυλίωση άλλων υποστρωμάτων και εμποδίζοντας καταρράκτη αντιδράσεων που θα ήταν υπεύθυνη για τη διαδικασία δημιουργίας λευχαιμικών κλώνων Ph +. Η χρησιμοποιούμενη δόση αυτού του μορίου (μεθασιλάτη ιματιτίνης) κυμαίνεται από 400 mg / ημέρα έως 800 mg / ημέρα σε σχέση με τη φάση της νόσου και την ανταπόκριση. Επί του παρόντος, είναι το φάρμακο πρώτης επιλογής για τη θεραπεία της ΧΜΛ λόγω της αξιοσημείωτης αποτελεσματικότητάς της. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες, αναστρέψιμες με την εναιώρηση και / ή τη μείωση της δόσης, μπορεί να είναι διαφορετικές (αυξημένες τρανσαμινάσες, ναυτία, δερματικά εξανθήματα, κατακράτηση υγρών κ.λπ.).
Περιπτώσεις ανθεκτικότητας σε φάρμακα έχουν παρατηρηθεί με την πάροδο του χρόνου (για παράδειγμα ασθενείς με προχωρημένη νόσο) και έχουν προσδιοριστεί βιολογικά κλινικά κριτήρια για τον προσδιορισμό του τύπου της απόκρισης της θεραπείας. Οι μηχανισμοί που ευθύνονται για αυτή την αντίσταση φαίνεται να είναι πολλαπλοί (μεταλλάξεις στην περιοχή κινάσης, ενίσχυση / υπερεκφράσεις του BCR / ABL, κλωνική εξέλιξη ...). Σε αυτές τις περιπτώσεις, η συνεχιζόμενη θεραπεία με το Imatinib δεν είναι πλέον κατάλληλη.
Για τους ασθενείς σε αυτές τις περιπτώσεις, οι πιθανές επιλογές είναι:
- Αλλογενής μεταμόσχευση.
- Συμβατική θεραπεία (υδροξυουρία, βουσουλφάνη, κλπ.).
- Η ιντερφερόνη?
- Πειραματική θεραπεία (με αναστολείς κινάσης τυροσίνης 2ης γενιάς).
Αναστολείς κινάσης τυροσίνης δεύτερης γενιάς
Η αποτυχία της θεραπείας με ιματινίβη σχετίζεται με την πρόοδο της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας σε επιταχυνόμενη ή / και βλαστική φάση και έχει ως αποτέλεσμα μια ιδιαίτερα αρνητική πρόγνωση. Τα τελευταία χρόνια, η φαρμακολογική έρευνα επέτρεψε τη χρήση, στην κλινική πρακτική, αναστολέων κινάσης τυροσίνης δεύτερης γενιάς, που είναι δραστικοί σε ασθενείς που έχουν αναπτύξει ανθεκτικότητα στο Imatinib: Dasatinib (Sprycel®) και Nilotinib (Tasigna®) χρησιμοποιούνται σε ασθενείς με ΧΜΛ σε χρόνια φάση και / ή σε εξέλιξη ανθεκτική στο Glivec® και είναι σε θέση να επαναδημιουργήσουν πλήρεις και επίμονες αιματολογικές, κυτταρογενετικές και μοριακές αποκρίσεις. Ωστόσο, πολυάριθμες μελέτες έχουν δείξει ότι ο κλώνος Ph + - λόγω της γενετικής αστάθειας του - μπορεί να αναπτύξει μεταλλάξεις στην περιοχή BCR / ABL κινάσης και να αποδειχθεί ανθεκτική στα διαφορετικά ανασταλτικά φάρμακα. Άλλα μόρια στην πειραματική φάση ( αναστολείς τρίτης γενιάς ) στοχεύουν σε συγκεκριμένους στόχους της χρόνιας μυελογενής λευχαιμίας. Ειδικότερα, είναι σε θέση να ευαισθητοποιήσουν Ph + λευχαιμικά κύτταρα που έχουν συγκεκριμένες μεταλλάξεις (παράδειγμα: Mk-0457 για ανθεκτική ΧΜΛ και με μετάλλαξη Τ315Ι, η οποία επηρεάζει άμεσα τη θέση δέσμευσης με Imatinib).
