Νόσου Fabry

γενικότητα

Η νόσος Fabry είναι μια σπάνια κληρονομική γενετική διαταραχή που προκαλείται από τη μετάλλαξη του γονιδίου GLA.

Σχήμα: δομή της άλφα-γαλακτοσιδάσης Α.

Το γονίδιο GLA βρίσκεται στο χρωμόσωμα X και κωδικοποιεί ένα ένζυμο που ονομάζεται άλφα-γαλακτοσιδάση Α. Αυτό το ένζυμο έχει θεμελιώδη ρόλο στη διαδικασία διάσπασης ενός λιπιδίου, γνωστού ως globotriesosylceramide.

Σε άτομα με νόσο Fabry, το ένζυμο άλφα-γαλακτοσιδάση Α λειτουργεί ανεπαρκώς. αναλόγως. τα μόρια σφαιρτρυσοσυλκεραμίδης τείνουν να συσσωρεύονται ανώμαλα μέσα σε μερικά ενδοκυτταρικά οργανίδια - τα λυσοσώματα - με σοβαρό πόνο για τα εμπλεκόμενα κύτταρα.

Η νόσος Fabry είναι υπεύθυνη για κλινικές εκδηλώσεις σε νευρολογικά, δερματολογικά, οφθαλμικά, γαστρεντερικά, εγκεφαλοαγγειακά, νεφρικά και καρδιακά επίπεδα.

Για να διαγνώσει το σύνδρομο Fabry με απόλυτη βεβαιότητα, είναι απαραίτητη μια κατάλληλη γενετική εξέταση.

Επί του παρόντος, δεν υπάρχουν θεραπευτικές αγωγές ικανές να θεραπεύουν ειδικά το σύνδρομο Fabry, αλλά μόνο θεραπείες συμπτωματικής φύσης (δηλαδή με σκοπό την ανακούφιση των συμπτωμάτων).

Μεταξύ αυτών των συμπτωματικών θεραπειών, η πιο σημαντική είναι η θεραπεία ενζυμικής υποκατάστασης, η οποία περιλαμβάνει τη χορήγηση ενός αναλόγου, που δημιουργήθηκε στο εργαστήριο, του ενζύμου άλφα-γαλακτοσιδάση Α.

Τι είναι η νόσος του Fabry;

Η νόσος Fabry είναι η κληρονομική γενετική ασθένεια που προκύπτει από τη συσσώρευση, στο τοίχωμα των αιμοφόρων αγγείων, στους ιστούς και τα όργανα, ενός συγκεκριμένου τύπου λιπιδίου, που ονομάζεται globotriesosilceramide .

Η νόσος Fabry είναι μια σφιγγολιπίδωση και αποτελεί μέρος της ετερογενούς ομάδας των αποκαλούμενων ασθενειών λυσοσωμικής αποθήκευσης .

Σημασία σφιγγολιπίδωσης και ασθένειας λυσοσωμικής αποθήκευσης

Εν συντομία, οι ασθένειες λυσοσωμικής αποθήκευσης είναι μία ομάδα περίπου 50 σπάνιων κληρονομικών ασθενειών, που έχουν κοινά την δυσλειτουργία μιας συγκεκριμένης κατηγορίας ενδοκυτταρικών οργανιδίων: λυσοσώματα . Αυτή η δυσλειτουργία εξαρτάται από την έλλειψη ενζύμων και οδηγεί στην ανώμαλη συσσώρευση λιπιδίων ή γλυκοπρωτεϊνών μέσα στα ίδια τα λυσοσώματα, με επακόλουθη απώλεια κυτταρικής λειτουργίας.

Στη συνέχεια, στη σφιγγολιπίδωση, πρόκειται για ιδιαίτερες ασθένειες λυσσοσωμικής αποθήκευσης, που χαρακτηρίζονται από την επιβλαβή συσσώρευση, εντός των λυσοσωμάτων, ορισμένων συγκεκριμένων σφιγγολιπιδίων .

Ένα σφιγγολιπίδιο είναι ένα λιπίδιο, του οποίου ο μοριακός σχηματισμός περιλαμβάνει ένα μόριο σφιγγοσίνης .

Ποιο είναι το καθήκον των λυσοσωμάτων;

Τα λυσοσώματα είναι μικρά κυστίδια, που τυπικά υπάρχουν στα ευκαρυωτικά κύτταρα, τα οποία έχουν ως καθήκον την υποβάθμιση και την πέψη ξένων μορίων, μακρομορίων ή ουσιών που δεν είναι πλέον χρήσιμες στο κύτταρο.

Τα λυσοσώματα μπορούν να οριστούν ως το πεπτικό σύστημα του ευκαρυωτικού κυττάρου.

Άλλα ονόματα της νόσου Fabry

Η νόσος Fabry είναι γνωστή με διάφορα άλλα ονόματα, τα οποία είναι:

• Ασθένεια Anderson-Fabry .
• Διάχυτο αγγειοκερατόμα ;
• Η ανεπάρκεια της άλφα-γαλακτοσιδάσης Α .

αιτίες

Προαπαιτούμενο: Το ανθρώπινο χρωμοσωμικό κιτ περιλαμβάνει δύο ερωτικά χρωμοσώματα: το χρωμόσωμα Χ και το χρωμόσωμα Υ .

Δύο συγκεκριμένοι συνδυασμοί των Χ και Υ καθορίζουν το φύλο ενός ατόμου: τον συνδυασμό ΧΧ, ο οποίος χαρακτηρίζει το θηλυκό φύλο και τον συνδυασμό ΧΥ, ο οποίος διακρίνει το ανδρικό φύλο .

Η νόσος Fabry συμβαίνει λόγω μεταλλάξεων στο γονίδιο GLA, που βρίσκεται στο φύλο χρωμόσωμα Χ.

Υπό φυσιολογικές συνθήκες (κατά συνέπεια απουσία μεταλλάξεων), αυτό το γονίδιο κωδικοποιεί (δηλ. Παράγει) ένα λυσοσωμικό ένζυμο, που ονομάζεται άλφα-γαλακτοσιδάση Α, το οποίο έχει θεμελιώδη ρόλο στην διάσπαση του προαναφερθέντος παγκοροφρυσοσυλκεραμιδίου, ενός σφιγγολιπιδίου, σε απλούστερα συστατικά.

Ωστόσο, σε ανθρώπους με νόσο Fabry, το μεταλλαγμένο γονίδιο GLA παράγει λιγότερη αλφα-γαλακτοσιδάση Α από ό, τι είναι απαραίτητο και αυτό συνεπάγεται την προοδευτική συσσώρευση ανέπαφων (δηλ. Μη διασπασμένων) μορίων παγκρετριοσυλκεραμιδίου, εντός των λυσοσωμάτων, τα εμπλεκόμενα κύτταρα.

Με άλλα λόγια, ενώ σε άτομα με υγιή GLA βλέπουμε τη σωστή αποσύνθεση του globotriesosylceramide μέσα στα λυσοσώματα, σε άτομα με μεταλλαγμένο GLA η ίδια διαδικασία αποσύνθεσης είναι ανεπαρκής για να ικανοποιήσει τις ανάγκες ενός κυττάρου, το οποίο, για το λόγο αυτό, είναι άρρωστος.

Ποια όργανα και ιστοί επηρεάζονται περισσότερο από μεταλλάξεις GLA

Σε άτομα με νόσο Fabry, τα κύτταρα του ανθρώπινου σώματος που επηρεάζονται περισσότερο από μεταλλάξεις GLA είναι:

• Τα κύτταρα που αποτελούν το τοίχωμα των αιμοφόρων αγγείων,
• Κύτταρα νεφρού,
• Κύτταρα καρδιάς e
• Τα κύτταρα του νευρικού συστήματος (νευρώνες).

Αυτές οι πληροφορίες είναι σημαντικές για την κατανόηση του λόγου για τη συμπτωματολογία που χαρακτηρίζει τη νόσο του Fabry.

κληρονομία

Η νόσος Fabry είναι ένα παράδειγμα μιας συνδεόμενης με X υπολειπόμενης κληρονομικής νόσου, όπως και η αιμοφιλία .

Η ιδιαιτερότητα των υπολειπόμενων κληρονομικών ασθενειών που συνδέονται με το χρωμόσωμα Χ είναι ότι, για να εκδηλωθούν με σοβαρά συμπτώματα, όλα τα χρωμοσώματα Χ κάθε κυττάρου πρέπει να έχουν το ίδιο μεταλλαγμένο γονίδιο. Αυτό έχει πολλές συνέπειες:

• Οι γυναίκες με μόνο ένα χρωμόσωμα Χ που παρουσιάζουν τη γενετική μετάλλαξη είναι γενικά σε τέλεια υγεία (εκτός από σπάνιες περιπτώσεις), αλλά φορείς της κληρονομικής νόσου.

  Σε αυτά τα άτομα - τα οποία ονομάζονται "υγιείς φορείς" - η συνολική ή σχεδόν ολική έλλειψη συμπτωματολογίας οφείλεται στο γεγονός ότι το υγιές χρωμόσωμα Χ αντισταθμίζει την ανώμαλη συμπεριφορά του μεταλλαγμένου χρωμοσώματος Χ.

• Τα αρσενικά άτομα που γεννιούνται από την ένωση μεταξύ υγιούς ανθρώπου και υγιούς μεταφορέα έχουν 50% πιθανότητα να αρρωστήσουν. Αυτά τα θέματα, στην πραγματικότητα, κληρονομούν το χρωμόσωμα Χ από τη μητέρα και αυτό το χρωμόσωμα μπορεί να είναι είτε το μεταλλαγμένο είτε το υγιές.

  Στους άνδρες, το περιγραφόμενο φαινόμενο χρωμοσωμικής αποζημίωσης δεν υπάρχει για τους υγιείς φορείς, δεδομένου ότι το χρωμόσωμα X είναι μόνο ένα.

• Οι μόνες άρρωστες γυναίκες είναι γυναίκες με μεταλλαγμένα χρωμοσώματα Χ. Σε αυτές τις περιπτώσεις, στην πραγματικότητα, δεν υπάρχει χρωμοσωμική αντιστάθμιση και η κατάσταση είναι συγκρίσιμη με αυτή του ανθρώπου με το χρωμόσωμα Χ που παρουσιάζει τη γενετική μετάλλαξη.

  Πρέπει να διευκρινιστεί ότι η παρουσία δύο μεταλλαγμένων χρωμοσωμάτων Χ σε μια γυναίκα είναι μια πραγματική σπανιότητα, καθώς απαιτεί την απίθανη ένωση μεταξύ ενός άρρωστου και μιας υγιούς γυναικείας γυναίκας.

• Υπό το πρίσμα των όσων αναφέρθηκαν στα προηγούμενα σημεία της χρωμοσωμικής αποζημίωσης και της απίθανοτητας της ένωσης μεταξύ ενός άρρωστου και ενός υγιούς φορέα, οι υπολειπόμενες κληρονομικές ασθένειες που συνδέονται με το χρωμόσωμα Χ είναι πολύ πιο εύκολα παρατηρήσιμες στα αρσενικά άτομα.

Η νόσος του Fabry σέβεται, σχεδόν εξ ολοκλήρου, καθένα από τα παραπάνω σημεία: η μόνη διαφορά - εάν το θέλουμε να το ονομάσουμε αυτό - αφορά υγιείς φορείς, οι οποίοι εμφανίζουν συχνότερα μη αμελητέα συμπτωματολογία σε σύγκριση με αυτό που συμβαίνει για άλλες κληρονομικές ασθένειες του ιδίου Τύπος.

επιδημιολογία

Η νόσος Fabry είναι μία από τις συνηθέστερες ασθένειες αποθήκευσης λυσοσωμάτων.

Αν, λόγω της επίπτωσής του στον αρσενικό πληθυσμό, υπάρχει μια αρκετά αξιόπιστη εκτίμηση (1 περίπτωση για κάθε 40.000-60.000 νεογέννητα), λόγω της επίπτωσής του στον γυναικείο πληθυσμό υπάρχουν πολύ λίγα αξιόπιστα δεδομένα.

Σύμφωνα με μερικές μελέτες που σχετίζονται με τη διάχυση στις διάφορες φυλές του κόσμου, φαίνεται ότι η νόσος Fabry επηρεάζει όλες τις εθνοτικές ομάδες του κόσμου, με μια μικρή προτίμηση για την λευκή φυλή.

Συμπτώματα και επιπλοκές

Από συμπτωματική άποψη, η νόσος Fabry εμφανίζεται στην πρώιμη παιδική ηλικία, με πολύ ήπιες εκδηλώσεις που είναι δύσκολο να πιαστούν, μερικές φορές ακόμη και από ένα έμπειρο μάτι.

Με τα χρόνια, τα προβλήματα καθίστανται πιο εμφανή και επηρεάζονται οι άνθρωποι υποφέρουν περισσότερο. σε αυτό το στάδιο, ακόμη και η αναγνώριση της νόσου από τους γιατρούς είναι απλούστερη.

Τα τυπικά συμπτώματα και συμπτώματα της νόσου Fabry είναι:

• Πόνος στα άκρα των άκρων (χέρια και πόδια) και γαστρεντερικός πόνος .

  Επίσης γνωστή ως acroparestesia, ο πόνος στα άκρα των άκρων φαίνεται να συνδέεται με τη βλάβη ορισμένων περιφερικών νεύρων. Ο γαστρεντερικός πόνος, από την άλλη πλευρά, φαίνεται να προέρχεται από δυσλειτουργία των αιμοφόρων αγγείων που τροφοδοτούν τα όργανα της γαστρεντερικής οδού.

• Σκούρα σημεία στο δέρμα . Αυτές οι κηλίδες εμφανίζονται σε συστάδες και ονομάζονται αγγειοκερατόματα .
• Ανυδροσίδη, η οποία είναι η ανικανότητα να εκκρίνει ιδρώτα ή υπούδροση, η οποία είναι η ανώμαλη μείωση της εφίδρωσης.
• Αδιαφάνεια του κερατοειδούς . Επίσης γνωστή ως cornea verticillata, η αδιαφάνεια του κερατοειδούς που διακρίνει τη νόσο του Fabry δεν διακυβεύει τις οπτικές ικανότητες του ασθενούς.
• Προβλήματα ακοής . Μεταξύ αυτών είναι η εμβοή και ένας ορισμένος βαθμός κώφωσης.
• Ζάλη ;
• Ναυτία .
• Αίσθηση επαναλαμβανόμενης κόπωσης .
• Διάρροια .

Σχήμα: Αγγειοκερατόμα σε ασθενή με σύνδρομο Fabry.

Επιπλοκές της νόσου του Fabry

Σε προχωρημένο στάδιο, η νόσος Fabry τείνει να περιλαμβάνει σημαντικά ανατομικά όργανα και δομές, όπως νεφρά, καρδιά και εγκεφαλικά αιμοφόρα αγγεία, προκαλώντας βλάβη και βλάβη στη λειτουργία τους.

Οι κύριες συνέπειες της εμπλοκής των νεφρών, καρδιάς και εγκεφαλικών αιμοφόρων αγγείων, από τη νόσο Fabry, είναι οι εξής:

• Καρδιακές παθήσεις, όπως έμφραγμα του μυοκαρδίου, καρδιακές αρρυθμίες, βαλβιοπάθειες, περιοριστική καρδιομυοπάθεια, καρδιακή ανεπάρκεια κλπ. Είναι το αποτέλεσμα της μαζικής συσσώρευσης του globotriesosilceramide στα κύτταρα της καρδιάς και συχνά οδηγούν στο θάνατο.
• Νεφρική ανεπάρκεια . Ομοίως με την περίπτωση των καρδιακών παθήσεων, απορρέει από τη μαζική συσσώρευση της παγκοτριψυσυλκεραμίδης στα νεφρικά κύτταρα και αποτελεί σημαντική αιτία θανάτου.
• Η προδιάθεση για επεισόδια θρόμβωσης, εγκεφαλικού επεισοδίου, παροδικών ισχαιμικών επιθέσεων κ.λπ.

διάγνωση

Η νόσος Fabry είναι μια δύσκολη κατάσταση για τη διάγνωση, ειδικά κατά την πρώτη δεκαετία της ζωής του ασθενούς.

Γενικά, για να διατυπωθεί μια σωστή διάγνωση της νόσου Fabry, είναι θεμελιώδεις οι ακόλουθες: μια λεπτομερής φυσική εξέταση, ένα προσεκτικό ιστορικό, η μελέτη του οικογενειακού ιστορικού του ασθενούς, η ενζυματική δοκιμασία για τη μέτρηση της δράσης της άλφα-γαλακτοσιδάσης Α στην λευκοκύτταρα και μια γενετική εξέταση.

Το τελευταίο είναι το διαγνωστικό τεστ που εξαλείφει κάθε αμφιβολία, σε περίπτωση οποιασδήποτε υπόνοιας, και που επιτρέπει να προσδιοριστούν οι ακριβείς συνειδητοποιήσεις της μετάλλαξης ενάντια στο γονίδιο GLA.

θεραπεία

Η θεραπεία της νόσου Fabry συνίσταται σε μια υποκαταστατική ενζυματική θεραπεία, η οποία περιλαμβάνει τη χορήγηση στον ασθενή ενός αντιγράφου, που δημιουργήθηκε στο εργαστήριο, του αρχικού ελλείποντος ενζύμου, δηλαδή της α-γαλακτοσιδάσης Α.

Έτσι, ο σκοπός της θεραπείας υποκατάστασης ενζύμων είναι να παρέχει στους ασθενείς κάτι που να μιμείται τις λειτουργίες του φυσιολογικού φυσιολογικού ενζύμου.

Η θεραπεία υποκατάστασης ενζύμων, που μελετήθηκε για τη νόσο Fabry, δεν επιτρέπει τη θεραπεία της τελευταίας - δυστυχώς, η μετάλλαξη GLA παραμένει καθ 'όλη τη διάρκεια της ζωής - αλλά επιτρέπει την ανακούφιση ολόκληρης της συμπτωματολογίας (ιδιαίτερα του πόνου) αποτελέσματα. Για περισσότερες πληροφορίες, ανατρέξτε στα φύλλα φαρμάκων:

• Fabrazyme
• Replagal
• Galafold

Άλλες θεραπείες

Είναι πολύ συνηθισμένο ότι, εκτός από τη θεραπεία υποκατάστασης ενζύμων, οι γιατροί ορίζουν επίσης:

• Η χορήγηση παυσίπονων.
• Λαμβάνοντας φάρμακα κατά των γαστρεντερικών προβλημάτων.
• Η χορήγηση φαρμάκων για την αραίωση του αίματος και φαρμάκων για την τακτοποίηση του καρδιακού ρυθμού.
• Μια φαρμακολογική θεραπεία κατά της υπέρτασης.
• Αιμοκάθαρση.

Σε περίπτωση σοβαρής νεφρικής ανεπάρκειας, οι βάσεις θα μπορούσαν να υπάρχουν για την προσφυγή σε μεταμόσχευση νεφρού .

πρόγνωση

Για τους άνδρες με σύνδρομο Fabry, το μέσο προσδόκιμο ζωής είναι 58, 2 έτη, σε σύγκριση με 74, 7 έτη για τους υγιείς άνδρες.

Για τις γυναίκες με σύνδρομο Fabry, ωστόσο, το μέσο προσδόκιμο ζωής είναι 75, 4 έτη σε σύγκριση με 80 έτη για υγιή θηλυκά.

Όπως προκύπτει από αυτά τα αριθμητικά δεδομένα, στις γυναίκες, η ασθένεια είναι λιγότερο σοβαρή από ό, τι στους άνδρες.

Μεταξύ των ανθρώπων με σύνδρομο Fabry, οι καρδιακές παθήσεις είναι η κύρια αιτία θανάτου.