φυσιολογία

Βιοχημεία λιπαρών οξέων

Τα τριγλυκερίδια υδρολύονται στο έντερο χάρη στην παρέμβαση της παγκρεατικής λιπάσης.

Μόλις υδρολυθούν σε γλυκερόλη και ελεύθερα λιπαρά οξέα, μπορούν να απορροφηθούν από τα κύτταρα του εντερικού επιθηλίου, τα οποία μετατρέπουν εκ νέου τη γλυκερόλη και τα λιπαρά οξέα σε τριγλυκερίδια.

Τα τριγλυκερίδια στη συνέχεια απελευθερώνονται στην λεμφατική κυκλοφορία, που σχετίζεται με συγκεκριμένα σωματίδια λιποπρωτεΐνης που ονομάζονται χυλομικράνια.

Χάρη στην καταλυτική επέμβαση λιπάσης λιποπρωτεϊνών, τα τριγλυκερίδια που εναποτίθενται από τα χυλομικράνια υδρολύονται και πάλι.

Η γλυκερόλη και τα ελεύθερα λιπαρά οξέα μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως καύσιμο για την παραγωγή ενέργειας, που αποτίθενται ως αποθέματα λιπιδίων στον λιπώδη ιστό και χρησιμοποιούνται ως πρόδρομοι για τη σύνθεση φωσφολιπιδίων, τριακυλογλυκερολών και άλλων κατηγοριών ενώσεων.

Η λευκωματίνη πλάσματος, η πιο άφθονη πρωτεΐνη στο πλάσμα, είναι υπεύθυνη για τη μεταφορά ελεύθερων λιπαρών οξέων στην κυκλοφορία.

ΟΞΕΙΔΩΣΗ ΤΩΝ ΛΙΠΩΝ

Οξείδωση γλυκερίνης

Όπως έχουμε πει, τα τριγλυκερίδια αποτελούνται από την ένωση γλυκερόλης με τρεις περισσότερο ή λιγότερο μεγάλες αλυσίδες λιπαρών οξέων.

Η γλυκερόλη δεν έχει καμία σχέση με το λιπαρό οξύ από μοριακή άποψη. Απομακρύνεται και χρησιμοποιείται στη γλυκονεογένεση, μια διαδικασία που οδηγεί στον σχηματισμό γλυκόζης από ενώσεις χωρίς υδατάνθρακες (γαλακτικό, αμινοξέα και, πράγματι, γλυκερόλη).

Η γλυκερόλη δεν μπορεί να συσσωρευτεί και στην κυτοσόλη μετασχηματίζεται σε φωσφορικό L-γλυκερόλη 3 σε βάρος ενός μορίου ΑΤΡ, μετά το οποίο η φωσφορική γλυκερόλη μετατρέπεται σε φωσφορική διυδροξυακετόνη που εισέρχεται στη γλυκόλυση, όπου μετατρέπεται σε πυροσταφυλικό και ενδεχομένως οξειδωμένο στον κύκλο του Krebs.

Ενεργοποίηση λιπαρών οξέων

Η β-οξείδωση αρχίζει στο κυτταρόπλασμα με την ενεργοποίηση του λιπαρού οξέος με δεσμό θειοεστέρα με το CoA που σχηματίζει το ακύλιο-SCoA και καταναλώνει 2 μόρια ΑΤΡ. Το ακυλο-SCoA που σχηματίστηκε μεταφέρεται μέσα στα μιτοχόνδρια από ακυλοτρανσφεράση καρνιτίνης.

Μεταφορά λιπαρών οξέων στα μιτοχόνδρια

Αν και ορισμένα μικρά μόρια Acyl-SCoA είναι ικανά να διασχίσουν αυθόρμητα την εσωτερική μεμβράνη των μιτοχονδρίων, το μεγαλύτερο μέρος του παραγόμενου acyl-SCoA δεν είναι σε θέση να διασχίσει αυτή τη μεμβράνη. Σε αυτές τις περιπτώσεις η ακυλομάδα μεταφέρεται σε καρνιτίνη χάρη στην καταλυτική παρέμβαση της ακυλοτρανσφεράσης Ι καρνιτίνης.

Η ρύθμιση της οδού διεξάγεται κυρίως στο επίπεδο αυτού του ενζύμου που βρίσκεται στην εξωτερική μεμβράνη των μιτοχονδρίων. Είναι ιδιαίτερα δραστική κατά τη διάρκεια της νηστείας όταν τα επίπεδα γλυκογόνου και λιπαρών οξέων στο πλάσμα είναι υψηλά.

Ο δεσμός ακυλ + καρνιτίνη ονομάζεται ακυλ-καρνιτίνη.

Η ακυλ-καρνιτίνη εισέρχεται στα μιτοχόνδρια και δωρίζει την ακυλομάδα σε ένα εσωτερικό μόριο CoASH, με την παρέμβαση του ενζύμου ακυλοτρανσφεράση II καρνιτίνης. Έτσι, σχηματίζεται και πάλι ένα μόριο ακυλίου-SCoA το οποίο θα εισέλθει στη διαδικασία που ονομάζεται β-οξείδωση.

Β-οξείδωση

Η β-οξείδωση συνίσταται στον διαχωρισμό από το λιπαρό οξύ δύο ατόμων άνθρακα κάθε φορά με την μορφή οξεικού οξέος που πάντα οξειδώνει τον τρίτο άνθρακα (C-3 ή άνθρακα β) ξεκινώντας από το καρβοξυλικό άκρο (αυτό το άτομο που με την παλιά ονοματολογία υποδείχθηκε ως άνθρακας β). Για το λόγο αυτό η όλη διαδικασία ονομάζεται β-οξείδωση.

Β-οξείδωση είναι μια διαδικασία που λαμβάνει χώρα στο μιτοχονδριακό πλέγμα και συνδέεται στενά με τον κύκλο Krebs (για περαιτέρω οξείδωση του οξικού οξέος) και στην αναπνευστική αλυσίδα (για την επανα-οξείδωση των συνενζύμων NAD και FAD).

ΦΑΣΕΙΣ β-οξείδωσης

Η πρώτη αντίδραση β-οξείδωσης είναι η αφυδρογόνωση του λιπαρού οξέος από ένα ένζυμο που ονομάζεται ακυλ Coa dehydrogenase. Αυτό το ένζυμο είναι ένα εξαρτώμενο ένζυμο FAD.

Αυτό το ένζυμο επιτρέπει τον σχηματισμό ενός διπλού δεσμού μεταξύ C2 και C3: τα άτομα υδρογόνου που χάνονται χάρη στην αφυδρογονάση συνδέονται με το FAD που γίνεται FADH2.

Η δεύτερη αντίδραση συνίσταται στην προσθήκη ενός μορίου νερού στον διπλό δεσμό (ενυδάτωση).

Η τρίτη αντίδραση είναι μια άλλη αφυδρογόνωση που μετατρέπει την υδροξυλομάδα στο C3 σε καρβονυλομάδα. Ο αποδέκτης υδρογόνου αυτή τη φορά είναι το NAD.

Η τέταρτη αντίδραση περιλαμβάνει την διάσπαση του κετοοξέος από μία θειολάση: σχηματίζεται ένα ακετυλCοΑ και ένα ακυλCoA με μια βραχύτερη αλυσίδα (λιγότερο 2C).

Αυτή η σειρά αντιδράσεων επαναλαμβάνεται όσες φορές η C της αλυσίδας / 2 μείον μία, αφού στο κάτω μέρος σχηματίζονται δύο ακετυλCοΑ. Π.χ: palmityl CoA 16: 2-1 = 7 φορές.

Το AcetylCoA που παράγεται με β-οξείδωση μπορεί να εισέλθει στον κύκλο Krebs όπου δεσμεύεται με οξαλικό άλας για περαιτέρω οξείδωση μέχρι διοξειδίου του άνθρακα και νερού. Για κάθε ακετυλCοΑ που έχει οξειδωθεί στον κύκλο Krebs 12 παράγονται ΑΤΡ

Ο σχηματισμός κετονών

Όταν το ακετυλ CoA είναι μεγαλύτερο από την ικανότητα λήψης του κύκλου Krebs (έλλειψη οξαλικού άλατος) μετασχηματίζεται σε κετόνες. Η μετατροπή στη γλυκόζη μέσω της γλυκονεογένεσης δεν είναι δυνατή.

Συγκεκριμένα η περίσσεια ακετυλο-ΟοΑ συμπυκνώνεται σε δύο μόρια ακετυλο-ΟοΑ που σχηματίζουν ακετοακετυλο-ΟοΑ.

Ξεκινώντας από το ακετοακετυλο-ΟοΑ, ένα ένζυμο παράγει ακετοοξικό (ένα από τα τρία κετόνια) που μπορεί να μετασχηματιστεί σε 3-υδροξυβουτυρικό, ή με αποκαρβοξυλίωση, μπορεί να μετατραπεί σε ακετόνη (τα άλλα δύο κετόνια). Τα έτσι σχηματισθέντα σώματα κετόνης μπορούν να χρησιμοποιηθούν από το σώμα σε ακραίες συνθήκες ως εναλλακτικές πηγές ενέργειας.

Οξείδωση λιπαρών οξέων σε περιττό αριθμό ατόμων άνθρακα

Εάν ο αριθμός των ατόμων άνθρακα του λιπαρού οξέος είναι περίεργος, στο τέλος λαμβάνεται ένα μόριο προπιονύλ CoA με 3 άτομα άνθρακα. Το προπιονύλιο-ΟοΑ παρουσία βιοτίνης καρβοξυλιώνεται και μετασχηματίζεται σε ϋ-μεθυλομαλονυλο-ΟοΑ. Με μία επιμεράση, το D μεθυλο-μαλονύλιο CoA θα μετασχηματιστεί σε L μεθυλο-μαλονύλιο coa. L μεθυλο-μαλονυλο CoA από μουτάση και παρουσία κυανοκοβαλαμίνης (βιταμίνη Β12) θα μετασχηματιστεί σε ηλεκτρυλο-ΟοΑ (ενδιάμεσο του κύκλου Krebs).

Το Succinyl-CoA μπορεί να χρησιμοποιηθεί άμεσα ή έμμεσα σε μια ευρεία ποικιλία μεταβολικών διεργασιών όπως είναι η γλυκονεογένεση. Από το προπιονυλCoA επομένως, σε αντίθεση με το ακετυλCoA είναι δυνατή η σύνθεση της γλυκόζης.

ΒΙΟΣΥΝΘΕΣΗ ΛΙΠΑΡΩΝ ΟΞΕΩΝ

Η βιοσύνθεση των λιπαρών οξέων εμφανίζεται κυρίως στο κυτταρόπλασμα των ηπατικών κυττάρων (ηπατοκύτταρα) ξεκινώντας από τις ομάδες ακετυλίου (ακετύλιο CoA) που παράγονται μέσα στο ήπαρ. Δεδομένου ότι αυτές οι ομάδες μπορούν να προέρχονται από τη γλυκόζη, είναι δυνατή η μετατροπή των υδατανθράκων σε λίπη. Ωστόσο, δεν είναι δυνατή η μετατροπή των λιπών σε υδατάνθρακες, αφού ο ανθρώπινος οργανισμός δεν διαθέτει τα απαραίτητα ένζυμα για τη μετατροπή του ακετυλο-SCoA που προέρχεται από την β-οξείδωση σε προδρόμους γλυκογονεογένεσης.

Όπως έχουμε πει στο εισαγωγικό μέρος, ενώ η β-οξείδωση λαμβάνει χώρα εντός της μήτρας του μιτοχονδρίου, η βιοσύνθεση των λιπαρών οξέων λαμβάνει χώρα στο κυτοσόλιο. Δηλώσαμε επίσης ότι για να σχηματίσουμε ένα λιπαρό οξύ, απαιτούνται ομάδες ακετυλίου οι οποίες παράγονται εντός της μιτοχονδριακής μήτρας.

Απαιτείται επομένως ένα ειδικό σύστημα το οποίο μπορεί να μεταφέρει το ακετύλιο CoA από τα μιτοχόνδρια στο κυτταρόπλασμα. Αυτό το σύστημα, εξαρτώμενο από την ΑΤΡ, χρησιμοποιεί κιτρικό άλας ως μεταφορέα ακετυλίου. Το κιτρικό μετά τη μεταφορά των ομάδων ακετυλίου μέσα στο κυτταρόπλασμα τα μεταφέρει στο CoASH σχηματίζοντας το ακετυλ-SCoa.

Η έναρξη της βιοσύνθεσης λιπαρών οξέων λαμβάνει χώρα χάρη σε μια βασική αντίδραση συμπύκνωσης ακετυλ-SCoA με διοξείδιο του άνθρακα για να σχηματιστεί Malonyl-SCoA.

Η καρβοξυλίωση του ακετυλ CoA συμβαίνει με ένα εξαιρετικά σημαντικό ένζυμο, ακετυλο CoA καρβοξυλάση. Αυτό το ένζυμο, εξαρτώμενο από την ΑΤΡ, ρυθμίζεται σε μεγάλο βαθμό από αλλοστερικούς ενεργοποιητές (ινσουλίνη και γλυκαγόνη).

Η σύνθεση των λιπαρών οξέων δεν χρησιμοποιεί την CoA αλλά μια μεταφορική πρωτεΐνη των ακυκλικών ομάδων που ονομάζεται ACP που θα μεταφέρει όλα τα ενδιάμεσα της βιοσύνθεσης των λιπαρών οξέων.

Υπάρχει ένα πολυ-ένζυμο σύμπλεγμα που ονομάζεται συνθάση λιπαρού οξέος το οποίο μέσω μιας σειράς αντιδράσεων οδηγεί στο σχηματισμό λιπαρών οξέων με όχι περισσότερα από 16 άτομα άνθρακα. Τα λιπαρά οξέα με μεγαλύτερη αλυσίδα και ορισμένα ακόρεστα λιπαρά οξέα συντίθενται ξεκινώντας από την παλμιτική με τη δράση των ενζύμων που ονομάζονται ελονγκάσες και δεσατουράσες.

ΚΑΝΟΝΙΣΜΟΣ ΟΞΕΙΔΩΣΗΣ ΚΑΙ ΒΙΟΞΥΝΘΕΣΗΣ ΛΙΠΑΡΩΝ ΟΞΕΩΝ

Τα χαμηλά επίπεδα γλυκόζης στο αίμα διεγείρουν την έκκριση δύο ορμονών, της αδρεναλίνης και της γλυκαγόνης, που προάγουν την οξείδωση των λιπαρών οξέων.

Η ινσουλίνη, από την άλλη πλευρά, έχει την αντίθετη δράση και με την παρέμβασή της διεγείρει τη βιοσύνθεση των λιπαρών οξέων. Η αύξηση της γλυκόζης αίματος προκαλεί αύξηση της έκκρισης ινσουλίνης η οποία, με τη δράση της, διευκολύνει τη διέλευση της γλυκόζης στα κύτταρα. Η περίσσεια γλυκόζης μετατρέπεται σε γλυκογόνο και κατατίθεται ως αποθεματικό στους μύες και το ήπαρ. Η αύξηση της ηπατικής γλυκόζης προκαλεί τη συσσώρευση μηλονυλο-SCoA που αναστέλλει την ακυλοτρανσφεράση της καρνιτίνης επιβραδύνοντας την ταχύτητα οξείδωσης λιπαρών οξέων